Mecanismo pelo qual Prostaglandina E2 oriunda da eferocitose inibe a expressão do IL-1R e a diferenciação de Th17

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Orlando, Allan Botinhon [UNESP]
• Orientador(a): Medeiros, Alexandra Ivo de [UNESP]
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Estadual Paulista (Unesp)
• Palavras-chave em Português: Eferocitose; Prostaglandina E2; Th17
• Palavras-chave em Inglês: Efferocytosis; Prostaglandin
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/11449/154350

A resolução de reações inflamatórias é caracterizada pela fagocitose de células mortas, processo denominado eferocitose. Como consequência deste processo, há a produção dos mediadores anti-inflamatórios, fator de transformação de crescimento (TGF-β), prostaglandina E2 (PGE2) e a interleucina-10 (IL-10). No entanto, atualmente sabe-se que a fagocitose de células apoptóticas infectadas direciona a produção de mediadores inflamatórios interleucina-6 (IL-6), interleucina-23 (IL-23) e TGF-β, Resultados obtidos recentemente por nosso grupo demonstram que a fagocitose de células apoptóticas infectadas (iAC) com Escherichia coli por células dendríticas promove, além da produção de TGF-β, interleucina-1β (IL-1β) e IL-6, a síntese de altos níveis de PGE2. Além disso, observamos que a PGE2, via receptor de prostaglandina E2 4 (EP4), inibe a diferenciação de linfócitos Th17 por meio da modulação da expressão do receptor de IL-1 (IL-1R) em linfócitos Th. Desta forma, o objetivo deste trabalho é elucidar o mecanismo pelo qual PGE2, oriunda da eferocitose de células apoptóticas infectadas, inibe a expressão de IL-1R e a diferenciação de linfócitos Th17. Os resultados obtidos demonstram que PGE2, via receptor EP4, induz a ativação de adenilato ciclase/PKA/EPAC, e que esta via de sinalização promove além da inibição de IL-1R, a inibição de um importante fator de transcrição envolvido na diferenciação de linfócitos Th17, STAT3. Sabe-se que a PGE2 pode exercer suas funções supressoras na diferenciação de células Th17 pela ativação de SOCS, bem como promover a ativação de PI3K. No entanto, apesar da presença de PGE2 aumentar a expressão de socs1, a inibição da fosforilação de STAT3 não parece ser mediada por SOCS1, tão pouco PI3K está envolvida na inibição da diferenciação de células Th17. O conjunto de resultados sugere que a inibição na diferenciação de linfócitos Th17 por PGE2, durante a eferocitose de células infectadas, ocorre através da ativação do eixo EP4/adenilato ciclase/PKA/EPAC, que resulta na inibição direta ou indireta da forforilação de STAT3.