Potenciais microRNAs circulantes como biomarcadores de Leucemia Mieloide Crônica - Fase Crônica: recém diagnosticada e tratada com mesilato de imatinibe

• Ano de defesa: 2016
• Autor(a) principal: Ferreira, Letícia Antunes Muniz [UNESP]
• Orientador(a): Nogueira, Célia Regina [UNESP], Hokama, Paula de Oliveira Montandon [UNESP]
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Estadual Paulista (Unesp)
• Palavras-chave em Português: Leucemia Mieloide Crônica; RT-qPCR array; MicroRNAs
• Palavras-chave em Inglês: Chronic Myeloid Leukemia; RT-qPCR array; MicroRNAs
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/11449/138171

A Leucemia Mieloide Crônica (LMC) é uma doença mieloproliferativa, resultado da expansão clonal de células tronco progenitoras hematopoiéticas, caracterizada pelo gene de fusão BCR-ABL1, resultado da translocação recíproca t (9;22) (q34; q11) que dá origem ao cromossomo Philadelphia (Ph). Com todo o conhecimento acumulado sobre os mecanismos de ação do BCR-ABL1 foi possível o desenvolvimento de uma droga alvo-específica muito eficiente. Porém, alguns pacientes não respondem ou desenvolvem mutações que levam a resistência ao tratamento e as células tronco leucêmicas da LMC também são resistentes ao tratamento. Tais fatores renovaram o interesse na fisiopatologia da LMC, incluindo o papel dos microRNAs (miRNAs). miRNAs são pequenos RNAs não codificantes (ncRNAs) que controlam a expressão gênica e desempenham um importante papel no desenvolvimento e progressão do câncer. Assim, os objetivos deste estudo foram identificar um perfil global de expressão de miRNAs circulantes em pacientes com LMC-FC (Leucemia Mieloide Crônica – Fase Crônica) recém diagnosticada e LMC-FC tratados com imatinibe, correlacionar o perfil de expressão de miRNAs entre os dois grupos de pacientes e, por fim, detectar redes de interação entre miRNAs e BCR-ABL1. RT-qPCR array foi utilizado para a análise de 768 miRNAs. Os resultados indicam que dos 768 miRNAs analisados, 43 miRNAs caracterizam a LMC-FC recém diagnosticada versus LMC-FC tratada com imatinibe. Destes, 39 miRNAs apresentam níveis de expressão diminuído, a saber miR-16-5p, miR-1-3p, miR-291a-3p, miR-27a-3p e 4 miRNAs apresentam níveis de expressão aumentado, a saber miR-150-5p e miR-451a, os mais significativos estatisticamente. As principais vias canônicas afetadas na LMC-FC incluem mecanismo molecular do câncer, sinalização LMC, sinalização PTEN, via TP53, via PI3K-AKT e via MAPK. As principais funções celulares e moleculares envolvidas nessa patogênese estão relacionadas à oncogênese. Os resultados até aqui obtidos nos mostram a complexidade da LMC e sugerem que esses miRNAs, que identificamos com níveis de expressão alterado, desempenham um papel central nessa neoplasia. Acreditamos que este trabalho permitirá uma melhor compreensão do comportamento molecular desta patologia e que poderá servir de base para possível monitoramento do tratamento da LMC e identificação de biomarcadores de prognóstico. A Leucemia Mieloide Crônica (LMC) é uma doença mieloproliferativa, resultado da expansão clonal de células tronco progenitoras hematopoiéticas, caracterizada pelo gene de fusão BCR-ABL1, resultado da translocação recíproca t (9;22) (q34; q11) que dá origem ao cromossomo Philadelphia (Ph). Com todo o conhecimento acumulado sobre os mecanismos de ação do BCR-ABL1 foi possível o desenvolvimento de uma droga alvo-específica muito eficiente. Porém, alguns pacientes não respondem ou desenvolvem mutações que levam a resistência ao tratamento e as células tronco leucêmicas da LMC também são resistentes ao tratamento. Tais fatores renovaram o interesse na fisiopatologia da LMC, incluindo o papel dos microRNAs (miRNAs). miRNAs são pequenos RNAs não codificantes (ncRNAs) que controlam a expressão gênica e desempenham um importante papel no desenvolvimento e progressão do câncer. Assim, os objetivos deste estudo foram identificar um perfil global de expressão de miRNAs circulantes em pacientes com LMC-FC (Leucemia Mieloide Crônica – Fase Crônica) recém diagnosticada e LMC-FC tratados com imatinibe, correlacionar o perfil de expressão de miRNAs entre os dois grupos de pacientes e, por fim, detectar redes de interação entre miRNAs e BCR-ABL1. RT-qPCR array foi utilizado para a análise de 768 miRNAs. Os resultados indicam que dos 768 miRNAs analisados, 43 miRNAs caracterizam a LMC-FC recém diagnosticada versus LMC-FC tratada com imatinibe. Destes, 39 miRNAs apresentam níveis de expressão diminuído, a saber miR-16-5p, miR-1-3p, miR-291a-3p, miR-27a-3p e 4 miRNAs apresentam níveis de expressão aumentado, a saber miR-150-5p e miR-451a, os mais significativos estatisticamente. As principais vias canônicas afetadas na LMC-FC incluem mecanismo molecular do câncer, sinalização LMC, sinalização PTEN, via TP53, via PI3K-AKT e via MAPK. As principais funções celulares e moleculares envolvidas nessa patogênese estão relacionadas à oncogênese. Os resultados até aqui obtidos nos mostram a complexidade da LMC e sugerem que esses miRNAs, que identificamos com níveis de expressão alterado, desempenham um papel central nessa neoplasia. Acreditamos que este trabalho permitirá uma melhor compreensão do comportamento molecular desta patologia e que poderá servir de base para possível monitoramento do tratamento da LMC e identificação de biomarcadores de prognóstico.