Planejamento, síntese e avaliação farmacológica de novos compostos híbridos derivados de resveratrol e bezafibrato úteis ao tratamento da dislipidemia

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2017
Autor(a) principal: Dutra, Luiz Antonio [UNESP]
Orientador(a): Santos, Jean Leandro dos
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Tese
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Universidade Estadual Paulista (Unesp)
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Inglês:
Resveratrol. Fibratos. PPARs. Dislipidemia.
Resveratrol. Fibrates. PPARs. Dyslipidemia.
Link de acesso: http://hdl.handle.net/11449/152654
Resumo: A dislipidemia causada por hipertrigliceridemia e baixo HDL-C é um marcador de risco para a progressão da aterosclerose e doenças cardiovasculares. Os receptores PPARs são fatores de transcrição que controlam a expressão de genes envolvidos no metabolismo de lipídios e glicose. A ativação de PPAR-α aumenta a expressão gênica de apoA1 e LPL contribuindo para o aumento de HDL-C e redução de TG, respectivamente. Através da hibridação molecular entre fibratos e resveratrol, nós planejamos e sintetizamos novos agonistas de PPAR-α. O novos compostos híbridos ativaram os receptores PPAR-α/γ na faixa de nM, com destaque para o composto (E)-2-metil-2-(4-fenoxiestireno)propanoamida (5b). O composto 5b foi mais eficiente que o bezafibrato (EC50= 18000nM) na ativação de PPARs, com valor de EC50= 28nM para PPAR-α e EC50= 69nM para PPAR-γ. Ainda, 5b ocupou o sítio ativo de PPAR-α mostrando interação polar com His 440 além de ser estabilizado por interações hidrofóbicas. Além disso, 5b aumentou o efluxo de colesterol em macrófagos em 20% e 20,8% mediado por HDL e apoA1 respectivamente. 5b não mostrou valores significativos no na diferenciação de adipócitos, concluindo que não há acúmulo de TG no tecido adiposo, o qual é o principal efeito adverso das tiazolidinedionas.
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spelling Dutra, Luiz Antonio [UNESP]Universidade Estadual Paulista (Unesp)Amato, Angelica AmorimCarvalho, IvoneParise Filho, RobertoChin, Chung ManSantos, Jean Leandro dos2018-02-02T14:34:01Z2018-02-02T14:34:01Z2017-12-20http://hdl.handle.net/11449/15265400089650833004030078P6A dislipidemia causada por hipertrigliceridemia e baixo HDL-C é um marcador de risco para a progressão da aterosclerose e doenças cardiovasculares. Os receptores PPARs são fatores de transcrição que controlam a expressão de genes envolvidos no metabolismo de lipídios e glicose. A ativação de PPAR-α aumenta a expressão gênica de apoA1 e LPL contribuindo para o aumento de HDL-C e redução de TG, respectivamente. Através da hibridação molecular entre fibratos e resveratrol, nós planejamos e sintetizamos novos agonistas de PPAR-α. O novos compostos híbridos ativaram os receptores PPAR-α/γ na faixa de nM, com destaque para o composto (E)-2-metil-2-(4-fenoxiestireno)propanoamida (5b). O composto 5b foi mais eficiente que o bezafibrato (EC50= 18000nM) na ativação de PPARs, com valor de EC50= 28nM para PPAR-α e EC50= 69nM para PPAR-γ. Ainda, 5b ocupou o sítio ativo de PPAR-α mostrando interação polar com His 440 além de ser estabilizado por interações hidrofóbicas. Além disso, 5b aumentou o efluxo de colesterol em macrófagos em 20% e 20,8% mediado por HDL e apoA1 respectivamente. 5b não mostrou valores significativos no na diferenciação de adipócitos, concluindo que não há acúmulo de TG no tecido adiposo, o qual é o principal efeito adverso das tiazolidinedionas.Dyslipidemia caused by hypertriglyceridemia and low HDL-C is a marker of risk for the progression of atherosclerosis and cardiovascular diseases. Receptors PPARs are transcription factors that control the expression genes involved in lipid and glucose metabolism. The PPAR-α activation increases gene expression of apoA1 and LPL contributing to elevation of HDL-C and reduction of TG. Considering, molecular hybridization between fibrates and resveratrol, we designed and synthesized new PPAR-α agonists. The novel compounds were able to activate both PPAR-α/γ in the nM range, highlighting 5b with EC50 value of 28nM for PPAR-α and 69nM for PPAR-γ. Furthermore, 5b occupied the active site of PPAR-α showing polar interaction with His 440 and it was stabilized by hydrophobic interactions. In addition, 5b was able to remove cholesterol from cells around 20% cholesterol efflux led by HDL and 20.8% by apoA1 in macrophages bone marrow line. Compound 5b did not show significant values in the differentiation of adipocytes. Then, there is no accumulation of TG in adipose tissue, which is the main adverse effect of thiazolidinediones.Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)Fapesp: 2014/03945-9porUniversidade Estadual Paulista (Unesp)Resveratrol. Fibratos. PPARs. Dislipidemia.Resveratrol. Fibrates. PPARs. Dyslipidemia.Planejamento, síntese e avaliação farmacológica de novos compostos híbridos derivados de resveratrol e bezafibrato úteis ao tratamento da dislipidemia-info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da UNESPinstname:Universidade Estadual Paulista (UNESP)instacron:UNESPCiências Farmacêuticas - FCFOutraDesenvolvimento de Fármacos e MedicamentosUniversidade Estadual Paulista (UNESP), Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Araraquara24 meses após a data da defesaPublication95697b0b-8977-4af6-88d5-c29c80b5ee92virtual::10969-195697b0b-8977-4af6-88d5-c29c80b5ee92virtual::10969-1e19b7195-d3b5-4f1f-b21c-ed6771650a11virtual::179147-1e19b7195-d3b5-4f1f-b21c-ed6771650a11virtual::179147-1LICENSElicense.txtWritten by org.dspace.content.LicenseUtilstext/plain; charset=utf-83123https://repositorio.unesp.br/bitstreams/1f964c60-c87c-4dbd-9788-773cf2ac9ed1/download8c397a956e187dbcd85ecf9646a143ecMD54falseAnonymousREADTEXTdutra_la_dr_arafcf_int.pdf.txtWritten by FormatFilter org.dspace.app.mediafilter.TikaTextExtractionFilter on 2023-10-17T06:05:40Z (GMT).Extracted texttext/plain103098https://repositorio.unesp.br/bitstreams/3cfa5a3a-d128-4fe2-ab74-c02342a71d1b/downloadcac161f8a7b699df2fcbaf9d50edd994MD515falseAnonymousREADdutra_la_dr_arafcf_par.pdf.txtWritten by FormatFilter org.dspace.app.mediafilter.TikaTextExtractionFilter on 2023-10-17T06:05:40Z (GMT).Extracted texttext/plain64732https://repositorio.unesp.br/bitstreams/b4294597-4579-48e3-8871-59efc10e5e8c/download6a43dd2490ad18c864d29161f2d2c721MD517falseAnonymousREADTHUMBNAILdutra_la_dr_arafcf_par.pdf.jpgWritten by FormatFilter org.dspace.app.mediafilter.ImageMagickPdfThumbnailFilter on 2018-02-03T05:01:22Z (GMT).IM Thumbnailimage/jpeg4734https://repositorio.unesp.br/bitstreams/7a99b54b-75d8-4733-ba94-4f0373266e83/download4765911ed9aece39c34be37842950241MD57falseAnonymousREADdutra_la_dr_arafcf_int.pdf.jpgWritten by FormatFilter org.dspace.app.mediafilter.PDFBoxThumbnail on 2023-10-17T06:05:40Z (GMT).Generated Thumbnailimage/jpeg3693https://repositorio.unesp.br/bitstreams/91d4014d-f528-4ccc-80ae-7767dfcbf659/download08869861280c1228d15ab1094eb3a4faMD516falseAnonymousREADORIGINALdutra_la_dr_arafcf_int.pdfdutra_la_dr_arafcf_int.pdfapplication/pdf7308347https://repositorio.unesp.br/bitstreams/ae6e2241-2e38-4c92-ae71-76c698d75743/downloadd975956aa569ea7c362ce3ba47cd610cMD513trueAnonymousREADdutra_la_dr_arafcf_par.pdfdutra_la_dr_arafcf_par.pdfapplication/pdf1550737https://repositorio.unesp.br/bitstreams/d6a5ac04-d5fa-459f-9226-d4f370a19afb/downloadda61db69b0a7c752a66c833af6405880MD514falseAnonymousREAD11449/1526542026-03-12T12:05:33.924945Zopen.accessoai:repositorio.unesp.br:11449/152654https://repositorio.unesp.brRepositório InstitucionalPUBhttp://repositorio.unesp.br/oai/requestrepositoriounesp@unesp.bropendoar:29462026-03-12T12:05:33Repositório Institucional da UNESP - 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