Síntese e avaliação de metoxichalconas como agentes antidermatofíticos

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Nascentes, Julyanna Andrade Silva [UNESP]
• Orientador(a): Regasini, Luis Octavio [UNESP]
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Estadual Paulista (Unesp)
• Palavras-chave em Português: Micoses superficiais; Chalconas; Metoxichalconas; Dermatófitos
• Palavras-chave em Inglês: Superficial mycoses; Chalcones; Methoxyhalcones; Dermatophytes
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/11449/237244

As chalconas são substâncias de plantas que apresentam inúmeras bioatividades, dentre elas atividade antifúngica, sendo de síntese concisa. Estudos realizados por este grupo de pesquisa demonstraram a ação da 2´,4´-dimetoxichalcona (JA-0) contra espécies de Candida, exibindo Concentração Inibitória Mínima (CIM) entre 15,6 µg/mL e 61,2 µg/mL. Com o objetivo de otimizar a atividade antifúngica dessas dimetoxichalconas, foi proposta uma série de análogos de JA-0 com modificações no anel B, por meio de substituintes eletrodoadores e eletroatratores. A síntese desses análogos, foi realizada por meio da reação aldólica de Claisen-Schmidt. A avaliação antidermatofítica foi realizada contra Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Microsporum canis e Epidermophyton floccosum incluindo cepas de referência da American Type Culture Collection (ATCC) e isolados oriundos de micoses superficiais. A partir dos valores da CIM, foram selecionados os três compostos mais ativos para avaliação da sua combinação com diferentes fármacos antifúngicos, a avaliação do tempo de morte e a avaliação da toxicidade contra queratinócitos humanos e larvas de Galleria mellonella. Foram obtidos trinta e um compostos com rendimentos globais entre 15 e 96%, e pureza entre 90 e 98%. Cinco substâncias são inéditas na literatura, JA-2F, JA-3Br, JA-3OMe, JA-2OH3F e JA-4-terc. Os ensaios de susceptibilidade fúngica in vitro indicaram os valores de CIM e da Concentração Fungicida Mínima (CFM). Os análogos mais ativos contra os dermatófitos exibiram valores de CIM entre 0,9 µg/mL e 31,2 µg/mL. Os compostos JA-0 e JA-2F apresentaram atividade antidermatofítica mais pronunciada sendo selecionadas para estudos mais aprofundados. O composto JA-4OMe, é um fármaco chalcônico já em comercialização, nos motivando a continuar com sua avaliação contra os dermatófitos. Os compostos JA-0, JA-2F JA-4OMe provocaram danos a membrana plasmática e na parede celular da célula fúngica, o que pode ser sugestivo para um mecanismo de ação. Ao combinar os análogos metoxilados com os antifúngicos anfotericina B, caspofungina, fluconazol, terbinafina e voriconazol, esses evidenciaram efeito sinérgico em combinação com a maior parte dos fármacos testados. Quanto a toxicidade contra G. mellonella, os três análogos não apresentaram toxicidade a 500 µg/mL. Os resultados obtidos indicam uma potencialidade das metoxichalconas para o desenvolvimento de novos agentes antifúngicos, demonstrando potencial aplicabilidade para o tratamento de dermatofitoses.