Diversidade do gene KIR3DL3 em populações mundiais e aspectos evolutivos

• Ano de defesa: 2020
• Autor(a) principal: Andrade, Heloísa de Souza [UNESP]
• Orientador(a): Castelli, Erick da Cruz [UNESP]
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Estadual Paulista (Unesp)
• Palavras-chave em Português: KIR3DL3; Polimorfismo; Haplótipo; NGS; Ancestralidade; Seleção natural; Evolução
• Palavras-chave em Inglês: Polymorphism; Haplotype; Ancestry; Natural selection; Evolution
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/11449/193008

Os receptores killer semelhantes à imunoglobulina (KIRs) são moléculas receptoras transmembranares expressas em células natural killer e T citotóxicas. Esses receptores reconhecem moléculas do sistema imunológico, principalmente moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (HLA) de classe I na superfície de células somáticas. Os genes KIR são altamente polimórficos tanto do ponto de vista de número de cópias de cada gene quanto do conteúdo de sequência. KIR3DL3 é um gene KIR considerado framework, pois está presente em todos os indivíduos em duas cópias. Aqui, abordamos a diversidade genética e os aspectos evolutivos do gene KIR3DL3 em populações humanas de todo o mundo, usando uma abordagem de bioinformática desenvolvida para este estudo e que minimiza viés de mapeamento e erros de genotipagem. O conjunto de amostras compreende 2504 indivíduos de 26 populações distintas, provenientes do consórcio 1000 Genomes Project, além de 216 amostras brasileiras do estado de São Paulo que foram sequenciadas utilizando sequenciamento de segunda geração. Marcadores informativos de ancestralidade foram utilizados na população brasileira para determinar o perfil de ancestralidade genômica de cada indivíduo e para se obter uma média da população total. A variabilidade genética do KIR3DL3 é muito maior do que conhecemos atualmente, especialmente quando consideramos íntrons e sequências regulatórias. A diversidade de proteínas de KIR3DL3 é fortemente influenciada pelo perfil de ancestralidade do indivíduo, com proteínas completas e resíduos de aminoácidos apresentando diferentes frequências entre africanos, europeus e outras populações. Nesse caso, as populações do leste da Ásia apresentam um padrão diferente das demais considerando frequências de alelos, proteínas, sequências regulatórias e perfil de seleção natural. Por esse motivo, qualquer estudo de associação com doenças envolvendo KIR3DL3 deve ser realizado considerando a estratificação populacional. Alguns segmentos de KIR3DL3 são altamente conservados, como os éxons que codificam o peptídeo líder e o domínio extracelular D2, importantes para a interação com HLA, enquanto outros segmentos, como a região promotora e o éxon 6 (domínio transmembranar) são bastante variáveis. Encontramos evidências de seleção balanceadora na região promotora, provavelmente mantendo sequências com diferentes ações regulatórias. Essa evidência é mais forte entre europeus e no leste asiático. Também encontramos evidências de seleção balanceadora em íntrons, que devem ser considerados como possíveis portadores de elementos regulatórios.