Efeito da melatonina sobre a resistência à insulina, estresse oxidativo e vias de sinalizações inflamatórias em ratos com periodontite apical submetidos à inalação passiva de tabaco

• Ano de defesa: 2026
• Autor(a) principal: Bravo, Lara Teschi
• Orientador(a): Matsushita, Doris Hissako
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Estadual Paulista (UNESP)
• Palavras-chave em Português: Melatonina; Tabaco; Periodontite periapical; Resistência à insulina; Estresse oxidativo
• Palavras-chave em Inglês: Melatonin
• Link de acesso: https://hdl.handle.net/11449/332280

A periodontite apical (PA) e o tabagismo podem estar associados à síndrome metabólica, ao diabetes mellitus e à resistência à insulina (RI). A melatonina (MEL) é um hormônio com propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias, além de participar da remodelação óssea. Estudos anteriores demonstraram que a MEL melhora a sensibilidade à insulina e a sinalização insulínica no músculo esquelético de ratos com PA. Nesse contexto, formulou-se a hipótese de que as alterações metabólicas e inflamatórias provocadas pela PA seriam mais pronunciadas quando associadas à inalação passiva da fumaça do tabaco e a administração de MEL poderia prevenir ou atenuar essas alterações. O objetivo deste estudo foi avaliar a resistência à insulina, a sinalização insulínica, as citocinas pró-inflamatórias, as vias de sinalização inflamatória e o estresse oxidativo no músculo esquelético, bem como a reabsorção óssea, a intensidade do infiltrado inflamatório e a imunomarcação de osteocalcina (OCN) e fosfatase ácida resistente ao tartarato (TRAP) na região periapical de ratos adultos com PA submetidos à inalação passiva da fumaça do tabaco e tratados com MEL. Foram utilizados 128 ratos Wistar, com 60 dias de idade, distribuídos em oito grupos: controle (CN); ratos tabagistas (T); ratos com PA (PA); ratos tabagistas com PA (T+PA); controle tratado com MEL (MEL); ratos tabagistas tratados com MEL (T+MEL); ratos com PA tratados com MEL (PA+MEL); ratos tabagistas com PA tratados com MEL (T+PA+MEL). Os animais dos grupos T foram submetidos à inalação passiva da fumaça de cigarro durante 50 dias. No 20º dia do período experimental, os animais dos grupos PA foram submetidos à indução da periodontite apical nos primeiros e segundos molares superiores e inferiores do lado direito, com auxílio de uma broca de aço-carbono. Os animais dos grupos MEL foram tratados com melatonina, na dose de 5 mg/kg, por via oral, mediante gavagem, do 20º ao 50º dia experimental. Ao término do tratamento, foram avaliadas a glicemia, a insulinemia, a resistência à insulina pelo índice HOMA-IR e as concentrações plasmáticas das citocinas pró-inflamatórias IL-6 e TNF-α. No músculo gastrocnêmio (MG), foram analisadas a sinalização insulínica, por meio do grau de fosforilação da pp185 (IRS1/IRS-2); as vias de sinalização inflamatória, pelo grau de fosforilação de JNK, NF-κB p65, NF-κB p50 e IKKα/β; e o estresse oxidativo, mediante avaliação de superóxido dismutase (SOD), substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS), proteínas carboniladas (PC), capacidade antioxidante total pelo método FRAP, glutationa reduzida (GSH), catalase (CAT) e glutationa peroxidase (GPx). Nas hemimandíbulas direitas, foram avaliadas a reabsorção óssea, a intensidade do infiltrado inflamatório e as imunomarcações de OCN e TRAP. A normalidade dos dados foi avaliada pelo teste de Shapiro–Wilk. De acordo com os resultados desse teste, foram empregados testes paramétricos, adotando-se nível de significância de 5%. Os resultados demonstraram que tanto a PA quanto a exposição passiva à fumaça do tabaco promoveram aumento da insulinemia e da resistência à insulina em comparação ao grupo CN. A associação dessas duas condições, no grupo T+PA, exacerbou a glicemia, a insulinemia e a resistência à insulina em comparação aos grupos T e PA analisados separadamente, sendo que a MEL reverteu todas estas alterações. Após o estímulo insulínico, observou-se diminuição da fosforilação da pp185 nos grupos PA, T e T+PA, sendo essa alteração revertida pela MEL apenas no grupo PA+MEL. Em relação às citocinas pró-inflamatórias, não foram observadas diferenças significativas nas concentrações de IL-6. Entretanto, houve aumento das concentrações de TNF-α nos grupos PA, T e T+PA, com redução nos grupos tratados com MEL, exceto no grupo T+PA+MEL. Quanto à sinalização inflamatória, verificouse aumento da fosforilação da JNK nos grupos PA e PA+MEL. A fosforilação do NFκB p50 foi maior no grupo PA em comparação aos grupos CN, MEL, PA+MEL, T+MEL e T+PA+MEL, sendo essa alteração revertida pela MEL nas comparações entre PA e PA+MEL e entre T+PA e T+PA+MEL. A fosforilação do NF-κB p65 foi maior no grupo PA em comparação aos grupos CN, MEL e T+MEL. O grupo T+PA diferiu dos grupos CN, T, MEL, T+MEL e T+PA+MEL, e a MEL reduziu esse parâmetro no grupo T+PA+MEL em comparação ao grupo T+PA. Não foram observadas alterações estatisticamente significativas na fosforilação de IKKα/β. Em relação aos parâmetros de estresse oxidativo, os dados de TBARS demonstraram que os grupos T+PA e PA+MEL apresentaram valores inferiores aos observados nos grupos CN e PA. Por sua vez, os grupos T+MEL e T+PA+MEL apresentaram valores inferiores aos dos grupos CN, PA e T. O tratamento com MEL reduziu os valores de TBARS nos grupos PA+MEL e T+MEL, em comparação aos respectivos grupos não tratados, PA e T. SOD, PC e GPx não apresentaram diferenças entre os grupos. A atividade da CAT foi maior no grupo T+MEL em comparação aos grupos PA e MEL. As concentrações de GSH foram maiores no grupo PA em comparação aos grupos T+PA, MEL e T+PA+MEL. O grupo T também apresentou maiores concentrações de GSH em comparação aos grupos T+PA e T+PA+MEL. Quanto à FRAP, o grupo T+MEL apresentou maior capacidade antioxidante total em comparação ao grupo T+PA. A análise histométrica demonstrou aumento da perda óssea em todos os grupos com periodontite apical (PA, T+PA, PA+MEL e T+PA+MEL), com exacerbação no grupo T+PA e redução promovida pela MEL apenas no grupo T+PA+MEL. A intensidade do infiltrado inflamatório também aumentou em todos os grupos com PA. Em relação aos marcadores ósseos, a imunomarcação de OCN foi menor no grupo T+PA em comparação ao grupo PA. A MEL aumentou esse parâmetro no grupo T+MEL em comparação aos grupos T, T+PA, MEL e PA+MEL. Também foi observado aumento deste imunomarcador no grupo T+PA+MEL em comparação ao grupo T+PA. A imunomarcação de TRAP aumentou nos grupos com PA sem tratamento com MEL (PA, T+PA) em comparação aos demais grupos. Embora o grupo T+PA tenha apresentado menor imunomarcação de TRAP do que o grupo PA, ele diferiu dos demais grupos. O tratamento com MEL reverteu essa alteração nas comparações entre PA e PA+MEL e entre T+PA e T+PA+MEL. Conclui-se que a associação entre a exposição ao tabaco e a periodontite apical promoveu alterações mais pronunciadas em alguns dos parâmetros avaliados, especialmente na resistência à insulina, na sinalização insulínica e na reabsorção óssea da região periapical. A MEL exerceu efeito protetor sobre a maioria das alterações metabólicas decorrentes da PA e da exposição ao tabaco e também apresentou efeitos locais, reduzindo a reabsorção óssea e modulando os marcadores de remodelação óssea, o que evidencia seu potencial como agente terapêutico.