Hidroxichalconas bioativas contra Trichomonas vaginalis: planejamento, síntese, avaliação farmacológica e ancoragem molecular

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Oliveira, Lígia Rodrigues e
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Estadual Paulista (Unesp)
• Palavras-chave em Português: Trichomonas vaginalis; Tricomoníase; Antiparasitária; IST; Chalconas fenólicas; Ancoragem molecular; Antiparasitic; Phenolic chalcones; Molecular docking
• Link de acesso: https://hdl.handle.net/11449/252020; https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2023.106888; https://orcid.org/0000-0002-3743-5652

A tricomoníase é considerada a Infecção Sexualmente Transmissível (IST) não-viral mais comum no mundo pela Organização Mundial da Saúde (OMS). Os dados epidemiológicos estimados pela OMS justificam a urgência de novas alternativas para o tratamento da IST e combate ao Trichomonas vaginalis. Embora o tratamento mais recomendado seja pela administração via oral do fármaco metronidazol (MTZ), este apresenta diversos problemas incluindo mecanismos de resistência e toxicidade. O objetivo do presente trabalho foi a síntese de hidroxichalconas, sua avaliação contra trofozoítos isolados de T. vaginalis sensíveis ao MTZ, sendo determinado o valor de concentração capaz de inibir 50% do crescimento (CI50) do parasita, sua avaliação citotóxica em células vaginais, sendo determinado o valor de concentração letal de 50% das células (CL50), e a ancoragem molecular in silico na enzima do parasito purina nucleosideo fosforilase (TvPNP). As chalconas foram sintetizadas por meio da condensação aldólica de Claisen-Schmidt em catálise básica. A 4’-hidroxichalcona (4HC) foi a mais ativa na primeira quimioteca de 21 chalconas testadas e não-citotóxica contra eritrócitos humanos e larvas de Galleria mellonella. Os experimentos de qRT-PCR indicaram que 4HC não afetou a expressão gênica da piruvato:ferredoxina oxirredutase (PFOR) e β-tubulina. A simulação in silico utilizando a enzima TvPNP corroborou para a 4HC ser considerada como ligante promissora. Na segunda quimioteca de 56 chalconas testadas, quatro se destacaram por apresentar os menores valores de CI50 variando de 11,5 a 15,0 µM: 2’-hidroxichalcona 29 (anel B = 3-piridila) e as 3’-hidroxichalconas 34 (anel B = 2,6-diclorofenila), 41 (anel B = 4-nitrofenila) e 43 (anel B = 4-piridila). Nos ensaios de citotoxicidade das mais ativas, a 2’-hidroxichalcona 29 não foi tóxica contra células vaginais (linhagem HMVII) e nem contra fibroblastos de pulmão (linhagem MRC-5), obtendo o valor de CL50 > 100 µM e, portanto, o maior índice de seletividade. A ancoragem molecular mostrou que as chalconas 29, 34, 41 e 43 podem ser consideradas como ligantes promissoras da enzima TvPNP, indicando essa enzima como importante chave no mecanismo de ação das hidroxichalconas. Todos os resultados evidenciam a capacidade de hidroxichalconas serem consideradas agentes no tratamento da tricomoníase.