Diversidade genética e variantes estruturais do bloco alfa do complexo principal de histocompatibilidade humano

• Ano de defesa: 2020
• Autor(a) principal: Passos, Marília Rodrigues Silva [UNESP]
• Orientador(a): Castelli, Erick da Cruz [UNESP]
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Estadual Paulista (Unesp)
• Palavras-chave em Português: HLA; MHC; NGS; Variantes estruturais
• Palavras-chave em Inglês: Alpha block
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/11449/192024

O MHC humano possui cerca de 224 genes, a maioria deles está relacionada de alguma forma com o sistema imunitário. O bloco alfa do MHC humano compreende genes importantes do complexo HLA, como HLA-F, HLA-G e HLA-A. HLA-F e HLA-G são genes HLA não clássicos que possuem baixa variabilidade, expressão restrita em tecidos e tem função imunomodulatória, enquanto HLA-A é um gene altamente polimórfico e importante para a apresentação de antígenos. Este segmento também apresenta algumas variantes estruturais, como elementos Alu e CNVs. O HLA-G e o HLA-A foram anteriormente descritos para frequência e variabilidade em pequenas amostras, além disso, a diversidade de HLA-F em populações mundiais é desconhecida. Aqui aplicamos um pipeline de bioinformática que otimiza o mapeamento de leituras curtas para genes HLA e permite a determinação de haplótipos confiáveis para pesquisar a diversidade genética do bloco alfa do MHC em 1323 brasileiros, juntamente da avaliação de três variantes estruturais, AluyHF, AluyHG e esv3608493, em uma amostra altamente miscigenada da maior cidade brasileira, São Paulo. O HLA-F é o mais conservado, com 82,65% dos cromossomos codificando a mesma proteína HLA-F e com apenas uma proteína adicional frequente. O gene HLA-A mostrou-se altamente polimórfico, com 96 sequências genômicas codificando 59 proteínas, incluindo as raras. Foi encontrado forte LD entre AluyHF e HLA-F, mas não com alelos específicos de HLA-F. Enquanto AluyHG foi encontrado em forte LD com um alelo específico de HLA-G, G*01:01:01:01/UTR-1, e esv3608493 foi associado apenas aos alelos HLA-A*23 e A*24. Também detectamos haplótipos frequentes em nossa amostra, especialmente a estreita relação entre os alelos HLA-G e HLA-A. Por esse motivo, a evidência de seleção balanceadora em ambos os genes pode não ser independente, pois a alta heterozigose em um locus aumentaria a heterozigose no outro. Esses dados reúnem um conjunto de informações valiosas sobre a variabilidade e estrutura de haplótipos estendidos na região do alfa-bloco do complexo HLA, que podem contribuir em estudos clínicos e evolutivos.