Síntese e avaliação biológica de novas tetraidroacridinas quirais obtidas a partir de cetonas terpênicas

• Ano de defesa: 2010
• Autor(a) principal: Pisoni, Diego dos Santos
• Orientador(a): Ceschi, Marco Antonio
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Quirais; Tacrina; Sintese de farmacos; Cetonas
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/30862

Neste trabalho descreve-se a síntese e a avaliação biológica de uma série de análogos quirais da 9-amino-1,2,3,4-tetraidroacridina, conhecida como tacrina, que é um importante fármaco utilizado no tratamento da doença de Alzheimer. Esses análogos foram obtidos através da reação de ciclocondensação do tipo Friedländer entre a antranilonitrila e ciclocetonas terpênicas. As ciclocetonas quirais foram obtidas a partir dos monoterpenos naturais (R)-(+)-pulegona, (S)-(-)-perilaldeído, β-pineno e (S)-(-)-verbenona. As cetonas (R)-3-metilciclopentanona, (R)-3-metilcicloexanona, (R)-2,2,5-trimetilciclooctan-1,3-diona, (2S,5R)-2-tert-butil-5-metilcicloexanona, (2R,5R)-2-tert-butil-5-metilcicloexanona, (2S,5R)-5-metil-2-(2-fenilpropan-2-il)cicloexanona e (2R,5R)-5-metil-2-(2-fenilpropan-2-il)cicloexanona foram preparadas a partir da (R)-(+)-pulegona. Partindo-se do (S)-(-)-perilaldeído realizou-se a síntese das cetonas (S)- 3-isopropilciclopentanona, (S)-3-isopropilcicloexanona, (S)- 5-isopropil-2-isopropildenecicloexanona, (S)-5-isopropil-2,2-dimetilcicloeptadiona e (2R, 5S)-2,5-diisopropilcicloexanona. As cetonas bicíclicas (+)-nopinona e cis-verbanona foram obtidas em uma única etapa a partir do β-pineno e da (S)-(-)-verbenona, respectivamente. As reações de ciclocondensação entre a antranilonitrila (31) e as ciclocetonas terpênicas 187 foram conduzidas na presença do ácido de Lewis BF3.Et2O, fornecendo uma série de análogos quirais da tacrina 188 com moderados a bons rendimentos, após purificação por coluna cromatográfica. Além disso, estudou-se a aplicação de diferentes haletos metálicos como ácidos de Lewis na reação de ciclodesidratação entre a antranilonitrila e a cicloexanona. Os novos análogos quirais da tacrina foram testados em ensaios de atividade inibitória frente à enzima acetilcolinesterase. Foi observado que todos os compostos testados mostraram atividade inibitória, sendo que o análogo 189a mostrou-se 1,4 vezes mais potente na inibição da enzima, comparativamente à tacrina. Visando-se a obtenção de compostos do tipo bis-tacrina, realizou-se a síntese de uma série de 9-cloro-1,2,3,4-tetraidroacridinas quirais 209 através da reação de Friedländer entre o ácido antranílico (74) e algumas ciclocetonas terpênicas 187 na presença de POCl3.Também neste contexto da obtenção de compostos homo e heterodiméricos análogos quirais do bis-tacrina, o precursor aminado 220 foi preparado através da reação de substituição nucleofílica entre 9-cloro-1,2,3,4-tetraidroacridina (61) e 1,7-diaminoeptano.