Alterações genéticas no gene da iodotironina desiodase tipo 2 e resistencia insulínica

• Ano de defesa: 2012
• Autor(a) principal: Leiria, Leonardo Barbosa
• Orientador(a): Maia, Ana Luiza Silva
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Iodeto peroxidase; Resistência à insulina; Polimorfismo genético; Glândula tireóide; Diabetes mellitus tipo 2
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/139352

Introdução. O hormônio tireoidiano na sua forma ativa (T3) possui um importante papel no crescimento, desenvolvimento e no metabolismo dos organismos complexos. A iodotironina desiodase tipo 2 (D2) é uma selenoenzima responsável pela ativação do T3. O polimorfismo de troca única (SNP) Tre92Ala (rs225014) no gene que codifica a D2 foi associado com resistência à insulina em algumas populações; porém, estudos funcionais ex vivo indicaram que esse polimorfismo não seria o fator causal para o desenvolvimento de resistência à insulina. Objetivos. Identificar outras alterações no gene da D2 que pudessem contribuir para o desenvolvimento de resistência à insulina em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) na presença ou não do polimorfismo rs225014 (Tre92Ala). Material e Métodos. A busca por SNPs que pudessem estar associadas com resistência à insulina foi realizada através do sequenciamento automático do gene DIO2 em 12 pacientes com DM2 apresentando diferentes graus de resistência à insulina e 2 indivíduos não-diabéticos. Variantes potencialmente informativas foram estudadas em 1077 pacientes com DM2 e 516 indivíduos nãodiabéticos. Além disso, foi verificado se os SNPs informativos encontravam-se em desequilíbrio de ligação e se a estrutura predita do mRNA estaria alterada nas variantes selvagens e polimórficas da D2. Resultados. Durante a varredura no gene DIO2 foram identificados 5 polimorfismos candidatos: rs199598135, rs12885300, rs225014, rs225015 e rs225017. Entre estes, verificou-se que a frequência do genótipo TT do rs225017 era mais elevada naqueles pacientes com índices de HOMA-IR mais altos do que naqueles com índices de HOMA-IR baixo. A partir desses dados, foi realizado um estudo de associação entre a presença desse polimorfismo e o desenvolvimento de resistência à insulina e desenvolvimento de DM2. Pacientes com DM2 que eram 10 homozigotos para o alelo polimórfico (T/T) apresentaram um nível mais elevado de insulina plasmática em jejum (15,7 vs. 10,6; P=0.005) e índices de HOMA-IR (5,20 vs. 3,50; P=0,005) quando comparados com pacientes portadores do alelo A. O genótipo TT foi associado com aumento dos níveis de insulina e índice de HOMA-IR de forma independente e em combinação com o genótipo Ala92Ala (rs225014) (P=0,001 e P=0,010; respectivamente). No estudo de caso-controle, não foi verificada uma associação entre a presença do genótipo TT (rs225017) e o desenvolvimento de DM2 (OR ajustada = 1,15, IC 95% 0,86 – 1,55, P=0,354). No entanto, a presença combinada deste genótipo com o genótipo Ala92Ala (rs225014) foi associada a um maior risco de desenvolvimento de DM2 (OR ajustada = 1,70, IC 95% 1,11-2,61; P=0,015) do que somente na presença do genótipo Ala92Ala (OR ajustada = 1,59, IC 95% 1,10 – 2,31; P=0,010). Estudos adicionais demonstraram que os polimorfismos rs225017 e rs225014 estão em um forte desequilíbrio de ligação. A análise da estrutura secundária predita do mRNA da DIO2 sugere uma interação entre os polimorfismos rs225017 e rs225014. Conclusões. Pacientes com DM2 homozigotos para o genótipo T/T do polimorfismo rs225017 apresentaram níveis mais severos de resistência à insulina. Essa associação foi mais acentuada na presença do polimorfismo rs225014, sugerindo uma interação entre estes polimorfismos na modulação da resistência à insulina.