Mecanismos subjacentes à disfunção cerebral induzida pela hipercolesterolemia : um estudo in vitro

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Farias, Hémelin Resende
• Orientador(a): Oliveira, Jade de
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Hipercolesterolemia; LDL-colesterol; Microglia; Neurônios; Linhagem celular
• Palavras-chave em Inglês: Hypercholesterolemia; LDL-cholesterol; Lipid droplet; Microglia; Neurons; Mitochondria
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/280849

A hipercolesterolemia, além de ser um fator de risco para doenças cardiovasculares, vem sendo também associada ao desenvolvimento de doenças neurodegenerativas. Além disso, recentemente, altas concentrações plasmáticas da lipoproteína de baixa densidade (LDL) passou a ser considerado um fator de risco para o desenvolvimento de demência. Sendo assim, o objetivo deste trabalho foi elucidar os mecanismos subjacentes pelos quais a hipercolesterolemia induz a danos cerebrais. Para isso, foram utilizadas linhagens de neurônio de hipocampo de camundongos (HT-22) expostas à LDL ou ao meio condicionado (MC) de micróglias; e uma linhagem celular de micróglias de camundongos (BV-2) expostas à LDL ou ao plasma de camundongos hipercolesterolêmicos. Parâmetros de viabilidade, função mitocondrial e lisossomal, autofagia e fatores inflamatórios foram avaliados. A exposição à LDL em células de hipocampo de camundongo HT-22 induziu disfunção mitocondrial, aumento da expressão de genes associados com a fusão mitocondrial, aumento da geração de superóxido mitocondrial e alterou atividade antioxidante, além de levar ao aumento de gotas lipídicas. Em células microgliais a LDL induziu a um estado disfuncional, com o aumento de gotas lipídicas, alterações em genes associados com a fagocitose e diminuição da autofagia. Quando as micróglias foram expostas ao plasma hipercolesterolêmico de camundongos, foi observado o aumento de gotas lipídicas, alterações morfológicas, além de alterações na viabilidade celular. Ainda, quando as células neuronais HT-22 foram expostas ao MC de micróglias expostas previamente à LDL e ao plasma hipercolesterolêmico de camundongos, observamos alterações em marcadores mitocondriais. Esse resultado sugere um efeito neurotóxico induzido pelos mediadores liberados pelas micróglias expostas ao plasma rico em colesterol. Sendo assim, podemos concluir que a LDL induz à disfunção mitocondrial de uma linhagem de neurônios hipocampais, principal área cerebral associada com a formação da memória. Além disso, fatores hipercolesterolêmicos como LDL e plasma de camundongos hipercolesterolêmicos causam a um estado disfuncional da micróglia. Por fim, os mediadores liberados pelas micróglias parecem ter um efeito neurotóxico.