Papel neuroprotetor do 4-PSQ sobre o estresse oxidativo em cérebro de ratos submetidos à hiper-homocisteinemia aguda severa

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Coussirat, Roberta Santos da Silva
• Orientador(a): Wyse, Angela Terezinha de Souza
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Hiper-homocisteinemia; Neuroproteção; Estresse oxidativo; Quinolinas
• Palavras-chave em Inglês: Homocysteine; Severe hyperhomocysteinemia; 4-PSQ; Redox balance; Neuroprotection
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/282269

A homocisteína (Hcy) um dos objetos de estudo desta dissertação é um aminoácido sulfurado não proteico derivado da metionina. O nível plasmático normal de Hcy está entre 5 a 15 μmol/L e níveis superiores são definidos como hiper-homocisteinemia (HHCY), que pode ser leve (16-30 μmol/L), moderada (31-100 μmol/L) e severa ou grave (>100 μmol/L). A HHCY severa ocorre na homocistinúria clássica (HCU), a qual é uma doença metabólica hereditária causada pela deficiência na atividade da enzima cistationina β-sintase, ao contrário da HHCY leve e moderada, que ocorrem através de uma dieta rica em metionina ou deficiência de ácido fólico e/ou de vitaminas (B6 e B12). Diante da toxicidade da Hcy, o objetivo do trabalho foi investigar o papel neuroprotetor do composto 7-cloro-4-(fenilselanil)quinolina (4-PSQ), sobre os danos causados pela Hcy e avaliar se houve o diferenças sexo-dependentes em ratos machos e fêmeas tratados com Hcy e 4-PSQ, que é derivado do grupo das quinolinas, apresenta diversos efeitos como: antioxidante e anti-inflamatório. Estudos pré-clínicos mostram que a hiper-homocisteinemia induz o estresse oxidativo. Ratos Wistar de 21 dias, de ambos os sexos, foram submetidos ao modelo HHCY severa aguda em córtex e hipocampo, através da administração de Hcy (0,6 μmol/g de peso corporal), duas vezes ao dia, por 7 dias, pela via subcutânea. Os grupos controles receberam o mesmo volume de solução salina. O composto 4-PSQ (5 mg/Kg) e o veículo, óleo de canola (1 mL/kg), foram administrados uma vez ao dia, por meio de gavagem, após 30 minutos da administração de Hcy. Os parâmetros de estresse oxidativo analisados, foram: atividade das enzimas catalase (CAT), superóxido dismutase (SOD), glutationa peroxidase (GPx), glutationa peroxidase (GSH-Px), oxidação de DCFH (DCF) e níveis de nitritos (RNS). Os resultados desse trabalho mostraram que a HHCY severa aguda promoveu o aumento das espécies reativas de oxigênio no córtex cerebral e no hipocampo de ratos machos e fêmeas e o composto 4-PSQ reverteu tais efeitos. Em relação às enzimas antioxidantes, a HHCY não alterou a atividade da SOD em nenhuma estrutura estudada em ambos os sexos. A HHCY não alterou a atividade da CAT, mas esta condição quando associada ao 4-PSQ aumentou a atividade da CAT em córtex de ratos machos. A HHCY aumentou a atividade da GPx em ambas estruturas analisadas (córtex e hipocampo) de machos. No entanto, em hipocampo de fêmeas a GPx aumentou apenas no grupo tratado com HHCy combinado com 4-PSQ quando comparada ao grupo tratado com 4-PSQ. Os níveis de nitritos não foram alterados em nenhuma estrutura analisada, em ambos os sexos. Considera-se, a partir dos resultados obtidos, que o composto 4-PSQ tenha efeito antioxidante sobre os danos causados pela hiper-homocisteinemia severa (HHCY), o qual foi mostrado pela reversão do aumento das espécies reativas de oxigênio causadas pela HHCY e por tentar recuperar as enzimas antioxidantes (CAT e GPx) em um ambiente oxidante. Com isso mais estudos devem ser realizados para assegurar que o 4-PSQ seja um possível tratamento promissor em estudos pré-clínicos e clínicos. Pois na última década, estudos têm enfoque na investigação do potencial farmacológico do composto sintético 7-cloro-4-(fenilselanil), um derivado da quinolina com substituinte organoselênio. Ao modular marcadores pró-inflamatórios e estresse oxidativo, além do nosso estudo também mostrar que o efeito sobre as enzimas é sexo-dependente.