TMPRSS2 e outras serino proteases transmembrana tipo II (TTSPS) : sinal de uma corrida armamentista de longo periodo entre vírus e mamíferos placentários

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Nóbrega, Matheus de Costa
• Orientador(a): Bortolini, Maria Cátira
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: eng
• Palavras-chave em Português: Serino-proteases; SARS-CoV-2
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/254161

O gene da Serina Protease Transmembrana 2 (TMPRSS2), localizado no cromossomo 21q22.3, codifica uma proteína com o mesmo nome, sendo membro da família das Serino Proteases Transmembrana Tipo II (TTSPs). A TMPRSS2 humana é normalmente relacionada a resposta a andrógenos, mas foi cooptada pelo SARS-CoV-2 para clivar a glicoproteína viral Spike, e assim permitir a infecção da célula hospedeira. Apesar da existência de outras proteases cooptadas pelo SARS-CoV-2 para realizar essa função, recentes estudos funcionais mostram uma ativação e penetração mais velozes do SARS-CoV-2 em células expressando TMPRSS2 que naquelas dependentes de outras proteases. De forma a avaliar os padrões evolutivos que moldaram a relação entre a TMPRSS2 do Homo sapiens e a Spike do SARS-CoV-2, buscamos identificar todas as TTSPs presentes no genoma do Homo sapiens, visto que o último estudo sobre o tema foi publicado em 2009. Foram encontradas 18 TTSPs pertencentes a 4 subfamílias, resgatando a relação filogenética original das subfamílias TTSPs. Porém quando foram analizados somente os 30 sítios que interagem com a Spike do SARS-CoV-2 um padrão filogenético distinto foi encontrado. Também investigamos a região codificante dos ortólogos do TMPRSS2 de 182 espécies de mamíferos placentários. A variabilidade interespecífica em 33 sítios pode ser explicada por seleção positiva de acordo com a análise no pacote MEME, sendo que seis desses sítios (299, 340, 389, 413, 431, 438), ou seja, 15%, são reconhecidos como importantes para a interação com o vírus. Esses resultados podem indicar um sinal de uma corrida armamentista entre os coronavirus e os seus potenciais hospedeiros mamíferos. Em outras palavras, esse padrão de variação sugere que a maior parte da variação entre espécies seja resultados de pressões seletivas que potencialmente vêm moldando a função normal da TMPRSS2 humana e de seus ortólogos nas células das espécies correspondentes. Por outro lado, a Spike viral estaria sendo moldada evolutivamente para se ligar em posições nas proteases dos hospedeiros mamíferos com menos propensão a terem variação promovida por ação de seleção positiva, o que conferiria vantagem ao vírus, pois ele teria menos chance de perder afinidade com o hospedeiro ao mesmo tempo que daria mais chances para saltos zoonóticos.