The role of oral glucose tolerance test phenotypes in type 2 diabetes progression and remission

• Ano de defesa: 2025
• Autor(a) principal: Ferreira, Thaís Soares
• Orientador(a): Schmidt, Maria Inês
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: eng
• Palavras-chave em Português: Glucose; Diabetes mellitus tipo 2; Progressão da doença; Intolerância à glucose; Fenótipo
• Palavras-chave em Inglês: Type 2 diabetes mellitus; Glucose tolerance test
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/302058

INTRODUÇÃO: A heterogeneidade do diabetes tipo 2 é complexa e envolve interações dinâmicas entre predisposição genética, exposições ambientais e fenótipos metabólicos distintos. Historicamente considerada uma doença crônica e invariavelmente progressiva, o paradigma do diabetes tipo 2 tem sido cada vez mais desafiado por estudos com pacientes submetidos à cirurgia bariátrica, intervenções dietéticas e novas terapias farmacológicas, cujos achados demonstram que a remissão do diabetes é possível em certos subgrupos de indivíduos. Desde então, o interesse científico tem crescido substancialmente, acompanhado por esforços para identificar fatores associados à remissão do diabetes tipo 2. Apesar da falta de um consenso amplamente aceito sobre a definição de remissão, a duração da doença e o controle glicêmico têm surgido consistentemente como determinantes-chave. No entanto, aspectos relacionados à heterogeneidade das vias fisiopatológicas do diabetes têm recebido atenção comparativamente limitada, e o termo diabetes é frequentemente utilizado como um rótulo diagnóstico amplo, negligenciando os distintos fenótipos metabólicos que constituem o espectro da doença. Uma melhor compreensão dos perfis clínicos e metabólicos associados tanto ao surgimento de distintos fenótipos de diabetes tipo 2 (DM2) quanto à remissão é essencial para apoiar estratégias de prevenção direcionadas e cuidados personalizados. Nesse contexto, o Estudo Longitudinal Brasileiro de Saúde do Adulto (ELSA-Brasil), uma coorte multicêntrica com coleta de dados padronizada e centralizada, oferece uma oportunidade única para investigar os perfis metabólicos dinâmicos associados ao surgimento de fenótipos de DM2 e à remissão em indivíduos com diagnóstico recente da doença. MÉTODOS: Analisamos dados do ELSA-Brasil, que recrutou 15.105 servidores públicos com idades entre 35 e 74 anos, de seis cidades brasileiras, entre 2008 e 2010, com avaliações de acompanhamento realizadas entre 2012 e 2014 e entre 2017 e 2019. Para a análise de incidência, incluímos participantes sem diabetes no início do estudo, confirmado por teste oral de tolerância à glicose (TOTG) e ausência de uso de medicação hipoglicemiante. O diabetes tipo 2 (DM2) incidente foi classificado em glicemia de jejum anormal isolada (glicemia de jejum ≥126 mg/dL e glicemia 2 horas após sobrecarga de glicose <200 mg/dL) ou glicemia 2 horas após sobrecarga de glicose anormal isolada (glicemia 2 horas após sobrecarga de glicose ≥200 mg/dL e glicemia de jejum <126 mg/dL), excluindo aqueles com ambas as anormalidades. Para a análise de remissão, 14 incluímos indivíduos com diagnóstico recente de DM2 na Visita 1 ou 2, com dados de TOTG de acompanhamento disponíveis e sem histórico de cirurgia bariátrica. A remissão foi definida como a obtenção de glicemia de jejum (GJ) <126 mg/dL, glicemia 2 horas após sobrecarga de glicose (G2h) <200 mg/dL e hemoglobina glicada (HbA1c) <6,5%, sem o uso de medicamentos hipoglicemiantes. Dados clínicos, laboratoriais e sociodemográficos foram obtidos utilizando protocolos padronizados. A sensibilidade à insulina foi estimada pelo Índice de Matsuda e a esteatose hepática foi avaliada pelo Fatty Liver Index (FLI). As associações entre fatores metabólicos e fenótipos de diabetes ou remissão foram estimadas utilizando modelos robustos de regressão de Poisson. RESULTADOS: Entre os 845 participantes com diabetes tipo 2 incidente, após a exclusão dos participantes com glicemia elevada em ambos os momentos, 605 foram classificados com glicemia de jejum anormal isolada (34%) ou glicemia 2 horas após sobrecarga de glicose anormal isolada (66%). Níveis mais elevados de colesterol LDL foram inversamente associados ao fenótipo de glicemia de jejum anormal isolada (RR por 50 mg/dL = 0,69; IC 95%: 0,55–0,88), enquanto a sensibilidade à insulina permaneceu positivamente associada em todos os modelos (RR = 1,17; IC 95%: 1,03–1,32). Níveis mais elevados do pelo Fatty Liver Index (FLI) foram associados ao fenótipo de glicemia de jejum (RR = 1,34; IC 95%: 1,02–1,77), mas perderam significância quando o IMC, a hipertensão e as características do estilo de vida foram adicionadas ao modelo. O consumo excessivo de álcool foi associado a um maior risco de desenvolver o fenótipo de glicemia de jejum anormal isolada (RR = 1,82; IC 95% 1,10–2,93). Na análise de remissão, 752 participantes com diabetes tipo 2 incidente foram avaliados, dos quais 100 estavam em remissão do diabetes no acompanhamento. A maioria dos casos de remissão ocorreu entre aqueles inicialmente classificados com glicemia de jejum 2 horas anormal isolada. Em modelos multivariáveis, esse grupo apresentou maior probabilidade de remissão em comparação àqueles com alteração isolada da glicemia de jejum (RR = 1,95; IC 95% 1,17–3,39), enquanto indivíduos com ambas as anormalidades apresentaram menor probabilidade de remissão (RR = 0,19; IC 95% 0,04–0,60). Níveis mais elevados de HbA1c e Fatty Liver Index (FLI) foram inversamente associados à remissão em todos os modelos (RR = 0,39; IC 95% 0,26–0,58 e RR = 0,54; IC 95% 0,33–0,88, respectivamente). Em contraste, medidas antropométricas, parâmetros lipídicos e sensibilidade à insulina (índice de Matsuda) não apresentaram associação significativa com a remissão nos modelos multivariados. A análise estratificada por índice de massa 15 corporal (IMC) revelou modificação do efeito para alguns preditores. Entre indivíduos sem obesidade (IMC < 30 kg/m²), a associação inversa entre IFG e remissão permaneceu significativa e ligeiramente mais forte (RR = 0,44; IC 95% 0,26–0,73), enquanto em indivíduos com obesidade a associação foi atenuada. A associação positiva entre glicemia anormal isolada 2 horas após a sobrecarga de glicose e remissão foi mais pronunciada entre indivíduos com obesidade (RR: 4,50; IC 95% 1,43–14,15). Níveis mais elevados de triglicerídeos foram associados positivamente à remissão no grupo com IMC < 30 (RR = 1,17; IC 95% 1,03–1,33), enquanto nenhuma associação significativa foi encontrada entre indivíduos com IMC ≥ 30 kg/m². CONCLUSÃO: Ambos os estudos baseados na coorte ELSA-Brasil destacam a relevância prognóstica dos fenótipos do TOTG e sua associação com perfis metabólicos distintos no diabetes tipo 2. Indivíduos com glicemia pós-prandial anormal isolada apresentaram menor probabilidade de remissão, particularmente na presença de obesidade, e foram caracterizados por menor sensibilidade à insulina e menor grau de esteatose hepática. Níveis elevados de colesterol LDL foram associados independentemente a esse fenótipo, apontando para um possível papel do metabolismo lipídico em seu desenvolvimento, além da resistência à insulina e da disfunção hepática. Esses achados reforçam a necessidade do avanço para além de um modelo único aplicável a todos os indivíduos com diabetes, enfatizando a estratificação fenotípica no momento do diagnóstico. A incorporação de ferramentas simples como o TOTG e o Fatty Liver Index (FLI) na prática clínica pode auxiliar na identificação de indivíduos com maior potencial de remissão e orientar intervenções direcionadas e custo-efetivas. Reconhecer a heterogeneidade do diabetes tipo 2 é essencial para o avanço da pesquisa e da prática clínica em direção a abordagens mais personalizadas.