Ação da sinvastatina no modelo experimental de esteato-hepatite não alcoólica

• Ano de defesa: 2014
• Autor(a) principal: Rodrigues, Graziella Ramos
• Orientador(a): Marroni, Norma Anair Possa
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Figado gorduroso; Sinvastatina; Dieta; Metionina; Colina
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/104148

Os conhecimentos atuais têm mostrado que a Esteato-Hepatite não alcoólica (EHNA), é a mais importante forma epidemiológica e clínica da Doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA). Até o momento não existe terapia comprovada e conclusiva para o tratamento da EHNA. As estatinas são uma importante classe de agentes para tratar dislipidemia, mas ainda há relutância de usar esse medicamento em pacientes com doenças crônicas estabelecidas ou suspeita de doença hepática, EHNA inclusive. Objetivo: Avaliar o efeito da sinvastatina (SIM) sobre o tecido hepático em camundongos C57BL6 com EHNA, induzida por dieta MCD, na tentativa de elucidar a ação desse fármaco sobre as complicações desse modelo experimental. Métodos: Foram utilizados camundongos machos C57BL/6 com 8 semanas. Os animais foram divididos em 4 grupos (n=13): CO+V (I – ração controle + veículo de carboximetilcelulose), SIM 4 (II- ração controle + 4mg/Kg de SIM), EHNA+V (III- dieta MCD mais veículo), EHNA+SIM 4 (IV- dieta MCD mais sinvastatina). As dietas foram administradas por 4 semanas e a SIM (na dose de 200 μL, intragastricamente) durante as 2 últimas semanas. Foram realizadas análises séricas de aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), colesterol e triglicerídeos, teste anatomopatológico, avaliação do dano ao DNA através do ensaio cometa, avaliação da lipoperoxidação (substâncias que reagem ao ácido tiobarbitúrico- TBARS) e da atividade das enzimas antioxidantes superóxido dismutase (SOD) e glutationa peroxidase (GPx), bem como os parâmetros moleculares de estresse oxidativo e reticular, dano celular, inflamação, disfunção endotelial e fibrose através da expressão proteica de NQO1, KEAP1, Nrf2, ATF6, GRP78, TGF- β , eNOS, iNOS, IL-12, HSF1 e HSP70 respectivamente, por Western blotting, avaliando o efeito da SIM. Resultados: Após o tratamento com sinvastatina observou-se melhora na integridade hepática e diminuição nos lipídios hepáticos. No teste anatomopatológico todos os animais doentes apresentam inflamação, esteatose microvacuolar e macrovacuolar além de balonização hepatocelular e a sinvastatina foi capaz de reduzir significativamente esta alteração. Quanto ao dano ao DNA, o ensaio cometa revelou que a dose de 4mg/Kg de sinvastatina não foi capaz de induzir dano ao DNA. Constatou-se também uma redução do dano oxidativo e às enzimas antioxidantes mantiveram seus valores semelhantes aos controles. A SIM ativou enzimas antioxidantes via Nrf2 e inibiu o estresse do retículo endoplasmático além de reduzir a fibrose, melhorar a função endotelial, diminuir a inflamação e o dano celular. Conclusão: Os resultados obtidos sugerem que a administração da sinvastatina, após estabelecimento da EHNA, desempenhou um papel protetor no fígado a julgar pelos parâmetros analisados, possivelmente devido as suas propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias.