Investigação do potencial prognóstico de receptores metabotrópicos de glutamato em glioblastoma

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Thomé, Chairini Cássia
• Orientador(a): Oliveira, Diogo Losch de
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Receptores de glutamato metabotrópico; Glioblastoma
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/189988

O Glioblastoma (GBM) é um tumor infiltrativo muito reincidente, sendo o tumor cerebral maligno mais comum e agressivo. O tratamento padrão consiste de ressecção cirúrgica tumoral, seguida de radioterapia e quimioterapia com temozolomida (TMZ). A metilação do promotor da O6-metilguanina-DNA-metiltransferase (MGMT) é um biomarcador preditivo para o tratamento de GBM com TMZ. Entretanto, tumores altamente heterogêneos, como o GBM, nem sempre se beneficiam de biomarcadores já estabelecidos, necessitando de novos alvos para um melhor prognóstico da doença. Receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR) já foram descritos pelo seu envolvimento no crescimento tumoral e sua expressão aberrante já foi associada a tumores malignos. Em GBM, somente a expressão do mGluR3 foi investigada e associada a um pior prognóstico para os pacientes. Devido a insuficientes informações sobre o envolvimento dos mGluRs em GBM, neste trabalho nós avaliamos a relação entre os níveis de expressão gênica dos 8 subtipos de mGluR (GRM1-8) e o desfecho dos pacientes com GBM, levando também em consideração a expressão gênica de MGMT. Dados clínicos e de transcriptômica de 219 e 108 pacientes com GBM foram obtidos do The Cancer Genome Atlas (TCGA) e no Chinese Glioma Genome Atlas (CGGA), respectivamente. Os pacientes foram categorizados de acordo com o nível de expressão dos GRM e MGMT em dois grupos: baixa e alta expressão (valores ≤50% e >50% da expressão mediana, respectivamente). Nós usamos a regressão de riscos proporcionais de Cox e análise de sobrevivência de Kaplan-Meier (KM) seguida do teste de log-rank para avaliar a relação entre a expressão gênica e a sobrevivência global (OS) e a sobrevivência livre de doença (PFS). Na análise multivariada de Cox, o risco relativo foi ajustado para covariáveis clínicas como idade, gênero, Karnofsky Performance Score e raça. Em relação à expressão gênica do MGMT, a análise de KM indicou que pacientes do TCGA com alta expressão tumoral do gene apresentaram uma menor OS (p<0,0001) e PFS (p=0,045) quando comparados a pacientes com baixa expressão. Já a análise multivariada de Cox indicou que a expressão de MGMT está associada a um menor PFS (HR: 1,35; 95% IC: 1,02–1,78; p=0,036) e OS (TCGA: HR:1,87; 95% IC: 1,38-2,55; p=0,00006 – CGGA: HR:1,54; 95% IC: 1,01-2,36; p=0,045) em ambas as coortes. Isoladamente ou em tumores com alta e baixa expressão de MGMT, a análise de KM indicou que os GRM não apresentam nenhuma influência significativa na sobrevivência dos pacientes. Entretanto, os resultados da análise multivariada de Cox indicaram que, em pacientes do TCGA, a expressão do GRM8 em tumores com baixa expressão de MGMT está associado a uma longa OS (HR: 0,61; 95% IC: 0,39-0,97; p= 0,035), enquanto que a expressão do GRM4 em tumores com alta expressão de MGMT está associado a uma curta OS (HR: 1,70; 95% IC: 1,12-2,58; p= 0,012). Por outro lado, nos pacientes do CGGA, a expressão de GRM1 em tumores com baixa expressão de MGMT está associada a uma longa OS (HR: 0,73; 95% IC: 0,53-0,99; p= 0,043). Dessa forma, podemos concluir que os subtipos 1, 4 e 8 dos GRM estão associados com o desfecho dos pacientes, mas os resultados dependem do nível de expressão do MGMT e variam conforme a coorte analisada. O GRM4 está associado a um prognóstico ruim, enquanto que o GRM1 e 8 estão associados a um bom prognóstico em grupos de pacientes cujos tumores possuem alta e baixa expressão do MGMT, respectivamente. Além disso, nossos resultados também mostraram que a expressão gênica do MGMT é um fator prognóstico independente para OS e PFS em pacientes com GBM, visto que altos níveis de MGMT estão associados a um pior desfecho.