Farmacogenética da varfarina : proposta de um algoritmo para a predição de dose

• Ano de defesa: 2010
• Autor(a) principal: Botton, Mariana Rodrigues
• Orientador(a): Hutz, Mara Helena
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Varfarina; Anticoagulantes; Cumarínicos
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/69701

A varfarina é um medicamento da classe dos anticoagulantes orais cumarínicos muito utilizada na profilaxia de doenças tromboembólicas. Existe uma grande variação interindividual na resposta aos cumarínicos, uma vez que a farmacocinética e a farmacodinâmica do medicamento variam de acordo com fatores ambientais e genéticos. As enzimas CYP2C9, responsável pela maior parte da metabolização do fármaco, e VKORC1, alvo dos cumarínicos, estão diretamente envolvidas na farmacocinética e farmacodinâmica da varfarina, respectivamente. A enzima CYP4F2, envolvida na metabolização de vitamina K, atua de forma indireta na farmacodinâmica do medicamento. O fator II é um fator de coagulação dependente de carboxilação, sendo sua funcionalidade dependente da atuação da varfarina. Polimorfismos nestes genes estão relacionados com variação na resposta ao medicamento. Neste trabalho foi investigada a influência dos polimorfismos CYP2C9*2 e CYP2C9*3 no gene CYP2C9, -1639G>A, 1173C>T e 3730G>A no gene VKORC1, 1347C>T no gene CYP4F2 e 494C>T no gene F2 na dose/resposta de varfarina de forma independente, assim como foi elaborado um modelo incluindo fatores genéticos e não-genéticos capazes de predizer a dose de varfarina necessária a cada paciente. Para a realização das análises foram estudados 279 pacientes usuários de varfarina provenientes do Hospital de Clínicas de Porto Alegre com ascendência européia. Todos os SNPs dos genes CYP2C9, VKORC1, CYP4F2 e F2 foram identificados pelo sistema TaqMan de discriminação alélica através de PCR em tempo real. Os alelos CYP2C9*2 (P<0,001) e CYP2C9*3 (P<0,001) do gene CYP2C9, -1639A (P<0,001) e 1173T (P<0,001) do gene VKORC1 e 494T do gene F2 são responsáveis pela necessidade de uma dose menor do anticoagulante. Em contrapartida, os alelos 1347T do gene CYP4F2 e 3730A (P<0,001) do gene VKORC1 são responsáveis pela necessidade de uma dose maior de varfarina. Os valores de P referentes aos polimorfismos nos genes CYP4F2 e F2 referem-se à análise multivariada, após controlar por confundidores, pois na análise univariada estes polimorfismos não apresentaram associação com a dose de varfarina. A partir destes polimorfismos e de algumas variáveis clínicas foi elaborado um algoritmo que consegue explicar 63,3% da variação de dose de varfarina. Este algoritmo incluiu os seguintes fatores: peso, idade, uso de anlodipino, amiodarona, carbamazepina, -bloqueadores, diuréticos de alça e polimorfismos nos genes CYP2C9, VKORC1, CYP4F2 e F2. A média da diferença absoluta entre a dose predita e a dose observada foi de 6,9 mg/semana e a correlação entre as doses predita e observada foi rs=0,77. O modelo sugerido é um dos que apresenta maior coeficiente de determinação entre os descritos na literatura, porém, para que seja possível um futuro uso clínico é necessário que seja validado em uma amostra independente. Mais estudos também são necessários para que se consiga determinar os outros fatores que expliquem os 40% da variação de dose não explicada até o momento.