O papel do retinol sobre a modulação do receptor para produtos finais avançados de glicação (RAGE) em linhagem de câncer de pulmão de não-pequenas células

• Ano de defesa: 2013
• Autor(a) principal: Pasquali, Matheus Augusto de Bittencourt
• Orientador(a): Moreira, Jose Claudio Fonseca
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Vitamina A; Pulmão; Carcinoma pulmonar de células não pequenas; NF-kappa B; Produtos finais de glicosilação avançada
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/90097

A vitamina A e seus derivados, os retinóides, participam de processos celulares tais como desenvolvimento, proliferação, diferenciação e apoptose. Os efeitos da vitamina A, em sua maior parte, são atribuídos à ativação de receptores nucleares da família dos receptores esteróides, conhecidos como receptores de ácido retinóico (RAR) e receptores de retinóides (RXR). No entanto, o excesso de vitamina A, ou de retinóides, na dieta, ou devido a uso terapêutico, pode ser teratogênico. Diversos trabalhos tem demonstrado "in vitro" e "in vivo" que a vitamina A e seus metabólitos são moléculas redox ativas, isto é, podem agir como pró-oxidantes ou antioxidantes, dependendo da concentração e do ambiente em que se encontram. Nesse trabalho nós demonstramos que o tratamento com retinol, o qual é considerado o principal metabólito da vitamina A, em células da linhagem A549, a qual é derivada de um carcinoma de pulmão de não-pequenas células, levou a uma diminuição da expressão e do imunoconteúdo do receptor para produtos finais avançados de glicação (RAGE). O RAGE é constutivamente expresso nas células pulmonares, sendo que qualquer alteração na sua expressão ou imunoconteúdo induz alterações na homeostase do tecido pulmonar. Nós verificamos que a modulação do RAGE induzida pelo tratamento com retinol em nosso modelo foi redox dependente. O tratamento das células A549 com retinol induziu um aumento na produção de espécies reativas do oxigênio, o qual por consequência tornou o ambiente celular próoxidativo favorecendo a indução de danos a biomoléculas como lipídeos e proteínas. Além disso, o aumento na produção de espécies reativas do oxigênio levou a ativação da MAPK p38, por um mecanismo redox-dependente. A ativação da p38 subsequentemente levou à ativação do fator de transcrição NF-kB, o qual por consequência acabou por modular a expressão e imunoconteúdo do RAGE nessas células. Todos os efeitos ocasionados pelo tratamento com retinol foram bloqueados com o co-tratamento com Trolox® (análogo hidrofílico da vitamina E), o qual é uma molécula antioxidante. Portanto, nossos resultados demonstraram que o tratamento com retinol é capaz de induzir um estado pró-oxidativo nas células A549, o qual por consequência acaba por modular a expressão do RAGE de maneira redox-dependente e via a ativação da rota de sinalização da p38 - NF-kB. Então, a partir destes resultados e de outros dados já reportados na literatura, acreditamos que é necessário uma maior cautela no uso de vitamina A tanto a nível de suplementação quanto a nível terapêutico.