O ibuprofeno previne alterações na homeostase redox, bioenergética e neurodesenvolvimento na prole de ratas submetidas a um modelo materno de hiperleucinemia e inflamação induzida por lipopolissacarídeo

• Ano de defesa: 2025
• Autor(a) principal: Franceschi, Itiane Diehl de
• Orientador(a): Leipnitz, Guilhian
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Doença da urina de xarope de bordo; Ibuprofeno; Lipopolissacarídeos; Inflamação; Gravidez; Leucina
• Palavras-chave em Inglês: Maple syrup urine disease; Maternal hyperleucinemia; Inflammation; Ibuprofen; Neuromotor development; Oxidative stress; Phosphoryl transfer network
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/292848

A doença da urina do xarope do bordo (DXB) é um erro inato do metabolismo dos aminoácidos de cadeia ramificada leucina (Leu), isoleucina e valina, causado pela deficiência no complexo enzimático da desidrogenase dos α-cetoácidos de cadeia ramificada, levando ao acúmulo desses aminoácidos e seus α-cetoácidos nos tecidos e líquidos biológicos dos pacientes. A DXB apresenta, predominantemente, sintomas neurológicos. Neste trabalho, investigamos os efeitos da hiperleucinemia materna e de um processo inflamatório induzido pela administração de lipopolissacarídeo (LPS) sobre a prole de ratas Wistar. Também avaliamos o potencial efeito neuroprotetor do ibuprofeno (Ibu), um anti-inflamatório não esteroide. As ratas receberam durante toda a gestação e lactação (21 dias de gestação e 21 dias de lactação) a administração subcutânea de Leu duas vezes ao dia. No 15° e 16° dia de gestação (DG), as ratas receberam administração intraperitoneal de LPS. Uma hora após a injeção de LPS, as ratas ainda receberam a administração subcutânea de Ibu durante 3 dias (8h/8h; DG15-DG17). Os principais achados demonstraram que a hiperleucinemia materna e a inflamação induzida por LPS atrasaram parâmetros de desenvolvimento físico e reflexos neuromotores na prole e que o tratamento com Ibu preveniu alguns desses efeitos. Adicionalmente, a hiperleucinemia materna elevou os níveis de espécies reativas e a formação de carbonilas proteicas (indicador de dano oxidativo) no cérebro dos filhotes, enquanto o Ibu mitigou esses efeitos. hiperleucinemia materna também reduziu o conteúdo de sulfidrilas e a razão GSH/GSSG, indicando depleção de antioxidantes não enzimáticos, efeitos que foram parcialmente prevenidos pelo Ibu. Em relação às enzimas antioxidantes, a hiperleucinemia reduziu as atividades da SOD e CAT, enquanto o LPS também diminuiu a atividade da CAT. Já a GPx foi aumentada pela Leu, o que foi prevenido pelo Ibu. No que concerne ao metabolismo energético, a hiperleucinemia materna reduziu a atividade da maioria das enzimas chave da rede de transferência de fosforil (creatina cinase mitocondrial e citosólica, hexocinase e piruvato cinase) no cérebro da prole, e o Ibu preveniu ou mitigou muitos desses efeitos. Por outro lado, a Leu aumentou as atividades das enzimas adenilato cinase e gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase. Esses efeitos também foram mitigados pelo Ibu. Portanto, o Ibu ofereceu proteção significativa contra o estresse oxidativo e alterações na atividade das enzimas da rede de transferência de fosforil induzidas por Leu e LPS em ratas prenhes, além de prevenir algumas alterações no desenvolvimento físico e neuromotor da prole. Os resultados sugerem o potencial do Ibu como uma promissora intervenção terapêutica para mitigar complicações neurológicas em recém-nascidos expostos à hiperleucinemia e inflamação maternas.