Potencial antitumoral da combinação ditelureto de difenila e temozolomida em linhagens celulares de glioblastoma multiforme

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Soldatelli, Jéssica Silveira
• Orientador(a): Henriques, João Antonio Pêgas
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Neoplasias encefálicas; Glioma; Ditelureto de difenila; Genotoxicidade
• Palavras-chave em Inglês: Glioblastoma; Diphenyl ditelluride; Antitumor activities
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/300214

O câncer, especialmente o câncer cerebral, é uma condição complexa, crônica e epidêmica, com altas taxas de morbidade e mortalidade, afetando pacientes, suas famílias e comunidades em todo o mundo. Os gliomas apresentam alta agressividade, alta proliferação, raramente são passíveis de ressecção cirúrgica, têm prognóstico desfavorável aos pacientes e apresentam alta taxa de recorrência e resistência terapêutica. A descoberta de novas substâncias que possam atuar com efeito aditivo ou sinérgico e aumentar a sensibilização das células tumorais ao tratamento torna-se uma estratégia terapêutica na área da oncologia. Ditelureto de difenila (DTDF), sólido e hidrofóbico, é um composto organotelúrio utilizado em diversas reações de síntese orgânica, estudado devido às atividades antioxidante, quimioprotetora, citotóxica e antitumoral in vitro. Assim, o objetivo geral deste estudo foi explorar as perspectivas potenciais do glioblastoma multiforme como alvo terapêutico quando exposto ao DTDF isoladamente ou em combinação com temozolomida (TMZ). Além disso, este estudo também visou ampliar a exploração de terapias combinadas com TMZ e agentes que atuam nas vias de sinalização celular. Por fim, buscou avançar na apresentação dos marcadores tumorais de glioma atualmente utilizados na prática clínica e suas implicações no Sistema Único de Saúde (SUS). Dado o problema de saúde pública do câncer, a detecção precoce através de métodos sensíveis e específicos para análise de marcadores tumorais moleculares pode melhorar o diagnóstico, prognóstico, estadiamento, avaliação da resposta terapêutica e detecção de recorrência do glioma. Portando, os atuais marcadores tumorais de glioma, incluindo IDH-1/2, 1p/19q, MGMT, ATRX, TERT, H3, EGFR, BRAF e Ki67 são utilizados em clínicas em todo o mundo, enfatizando sua importância na detecção precoce, classificação histológica e molecular, e prever a resposta terapêutica. Assim, recomenda-se a construção de uma prática clínica que combine educação continuada dos profissionais de saúde, ferramentas diagnósticas, terapêuticas e prognósticas fornecidas pelo SUS no Brasil. Essa abordagem coletiva e dinâmica transforma as práticas clínicas em políticas que fortalecem a ideologia de um SUS universal, integral e equitativo. Na sequência, investigamos os efeitos do DTDF sozinho e combinado com TMZ em células de glioma (U87, M059J e GBM1) e células não-tumorais (MRC5). O DTDF apresentou maior toxicidade que o TMZ, reduzindo significativamente a viabilidade celular. O ensaio cometa revelou que o DPDT causou maiores danos ao DNA do que o TMZ, indicando seu potencial como agente antitumoral. Estudos mecanísticos mostraram que o DTDF induziu estresse oxidativo, aumentando os níveis de espécies reativas de oxigênio e danos ao DNA, particularmente em células de glioma. Além disso, o DTDF inibiu a enzima topoisomerase I, contribuindo para a sua citotoxicidade e seletividade para células cancerígenas. A combinação de DTDF com TMZ aumentou mais os efeitos tóxicos nas células de glioma do que nas células não-tumorais. No geral, os resultados sugerem que o DTDF pode ser um agente terapêutico promissor contra gliomas, especialmente quando combinado com TMZ para melhorar a eficácia do tratamento. Por último, as vias de sinalização celular desempenham funções regulatórias cruciais que apoiam a manutenção e sobrevivência das células humanas. A desregulação destas vias a montante resulta num efeito cumulativo de mutações nos seus alvos a jusante, conduzindo as células estaminais do glioma para o processo de gliomagênese. Ter como alvos os efetores das vias de sinalização JAK2/STAT3, NF-Κb, PI3K/AKT/mTOR, MAPK, VEGF e SHH/GLI1 pode aumentar a sensibilidade induzida por TMZ a sinais pró- apoptóticos e/ou pró-autofágicos em protocolos de combinação. Agentes como afatinibe, bortezomibe, dissulfiram/gluconato de cobre, metformina e O6- benzilguanina ainda estão sob investigação quanto ao seu uso potencial em combinação com TMZ devido melhorarem modestamente a sobrevida global e a sobrevida livre de progressão. Para concluir, nossas descobertas sugerem que a combinação de conhecimento profundo sobre gliomagênese, técnicas de diagnóstico precoce e agentes eficazes que podem criar benefícios terapêuticos sinérgicos ou aditivos é uma promessa significativa na luta contra o glioblastoma multiforme. Esta forma agressiva de câncer cerebral requer uma abordagem multifacetada, integrando investigação avançada e estratégias clínicas para melhorar os resultados dos pacientes e as taxas de sobrevivência.