Triterpenos obtidos de fontes naturais : semissíntese, citotoxicidade e atividade antiprotozoária

• Ano de defesa: 2017
• Autor(a) principal: Cargnin, Simone Tasca
• Orientador(a): Gnoatto, Simone Cristina Baggio
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Ácido ursólico; Ácido betulínico; Triterpenos
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/166297

A nível mundial, os protozoários Trichomonas vaginalis, Leishmania amazonensis e Plasmodium falciparum são responsáveis por um grande número de infecções parasitárias, com maior destaque para a malária, com 438.000 mortes anuais. A problemática envolvida no combate a estas infecções está no seu tratamento, especialmente pela resistência dos parasitos aos fármacos comumente utilizados. Portanto, considerando a necessidade de novas alternativas terapêuticas, este trabalho, através da abordagem da valorização de resíduos, do uso de produtos naturais como fonte de moléculas bioativas e da utilização da ferramenta semissíntese, visou à obtenção de compostos com atividade antiprotozoária, especialmente atividade antimalárica. Os compostos naturais ácidos ursólico (AU) e betulínico (AB) foram extraídos do subproduto de uma indústria de suco de maçã (Malus domestica) e das cascas do Platanus acerifolia, respectivamente, e foram planejados novos derivados por modificação nas posições C-3 e C-28. Duas séries de derivados do AU e AB foram preparadas e identificadas, totalizando 24 compostos, que foram avaliados frente à cepa de P. falciparum resistente à cloroquina (W2), e frente a T. vaginalis e L. amazonensis. Os compostos modificados apenas em C-3 foram os mais ativos contra os três protozoários. O composto ácido 3β-acetil betulínico (100 μM) reduziu a viabilidade de trofozoítos de T. vaginalis em cerca de 74%, e o ácido 3β-isobutíril ursólico (100 μM) inibiu o crescimento de promastigotas de L. amazonensis em cerca de 55%. De forma mais significativa, o ácido 3β-butiril betulínico apresentou relevante atividade antimalárica, IC50=3,4 μM. Além disso, os compostos não apresentaram significativa citotoxicidade frente a células de mamíferos (VERO) e células de hepatoma humano (HepG2), apresentando alto índice de seletividade aos parasitos. Nanoemulsões e nanocápsulas de núcleo lipídico do composto 3β-butanoil betulínico foram desenvolvidas com sucesso através do método de nanoemulsificação espontânea e nanoprecipitação, respectivamente, e o método CLAE-UV se mostrou adequado para a quantificação do derivado triterpênico nas nanoestruturas. Apesar de apresentar atividade antimalárica in vitro, o composto ácido 3β-butanoil betulínico livre e incorporado na nanoemulsão não apresentou atividade no modelo in vivo, não apresentando, portanto, correlação in vitro - in vivo. Isto ocorreu, provavelmente, devido à baixa solubilidade do composto, que não alcançou o sítio ativo em uma concentração satisfatória para sua ação. De forma geral, os dados obtidos neste trabalho contribuem para o desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas de baixo custo, visto que o aproveitamento de resíduos, assim como a utilização de produtos naturais e de processos de semissíntese são estratégias pouco onerosas. Ainda, mostramos de forma inédita a viabilidade da incorporação de compostos triterpênicos em sistemas nanocarreadores biodegradáveis (nanoemulsões e em nanocápsulas de núcleo lipídico), utilizando nanoprecipitação, uma metodologia simples, eficaz e reprodutível.