Autoradiographic evaluation of amyloid-beta and tau radioligands in human brain tissue

• Ano de defesa: 2025
• Autor(a) principal: Aliaga, Antonio Aliaga
• Orientador(a): Zimmer, Eduardo Rigon
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: eng
• Palavras-chave em Português: Peptídeos beta-amilóides; Proteínas tau; Encéfalo; Doença de Alzheimer; Autorradiografia
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/293165

A doença de Alzheimer (DA) é um distúrbio neurodegenerativo caracterizado pela agregação extracelular do peptídeo Beta-amiloide e pelo acúmulo intracelular da proteína tau fosforilada de forma anormal. Essas proteinopatias são seguidas pela perda de sinapses e neurônios (neurodegeneração). Antes de 2023, a DA só podia ser diagnosticada definitivamente postmortem, por autópsia. No entanto, em 2024, a Associação de Alzheimer publicou novos critérios para o diagnóstico e estadiamento da DA, que afirmam que a detecção de níveis anormais de placas beta-amiloides por meio de imagens de Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET, siglas em inglês) é suficiente para estabelecer um diagnóstico de DA in vivo. A autoradiografia é uma técnica valiosa para estudar os locais de ligação de proteínas nos tecidos, com base na distribuição de agentes de imagem molecular específicos. As proteinopatias da DA podem ser medidas no tecido cerebral humano post-mortem usando a autoradiografia com traçadores de imagem de Beta-amiloide ([11C]PiB e [18F]AZD4694) e tau ([18F]Flortaucipir, [18F]MK6240 e [18F]PI2620). O objetivo do presente projeto foi avaliar e comparar a ligação dos marcadores de imagem de Beta-amiloide e tau em tecido cerebral humano post-mortem de indivíduos saudáveis e com DA. No estudo I, avaliamos a variabilidade do método de quantificação absoluta da autorradiografia avaliando as propriedades de ligação de [18F]MK6240 em tecido cerebral humano saudável e com DA post-mortem. Nossos resultados sugerem que a quantificação absoluta por autoradiografia da imagem do [18F]MK6240 é reprodutível e confiável para estudos de autoradiografia em tecido cerebral humano post-mortem. Demonstramos de forma exitosa a viabilidade da autoradiografia para a obtenção de imagens da expressão da proteína tau no tecido do hemisfério cerebral completo, córtex pré-frontal, hipocampo, putâmen e cerebelo. As altas atividades molares do [18F]MK6240 (119-842 GBq/μmol) proporcionam uma quantificação autoradiográfica reprodutível da captação do traçador no tecido cerebral humano post-mortem (O manuscrito será enviado em breve ao Journal of Nuclear Medicine). No estudo II, as propriedades de ligação dos ligantes tau-PET [18F]Flortaucipir, [18F]MK6240 e [18F]PI2620 são comparadas frente a frente usando a autorradiografia para esclarecer o quão análogos são esses traçadores no tecido saudável e no tecido da DA post-mortem. Os três radioligantes tau-PET apresentaram propriedades diagnósticas comparáveis para avaliar os agregados de tau in vitro. [18F]MK6240 e o [18F]PI2620 apresentaram maior ligação aos tecidos cerebrais da DA do que o [18F]Flortaucipir. Além disso, o [18F]MK6240 e o [18F]PI2620 tiveram maior seletividade, apresentando menor captação no tecido cerebral de controle em comparação com o [18F]Flortaucipir (Publicado em Journal of Nuclear Medicine, 30 de outubro de 2024). No estudo III, comparamos as propriedades de ligação in vitro dos agentes de imagem PET amiloide [18F]AZD4694 e [11C]PiB frente a frente usando autorradiografia em tecido cerebral saudável e com DA post-mortem. Esse estudo forneceu evidências de que a captação de [18F]AZD4694 e [11C]PiB é altamente correlacionada e que ambos os traçadores competem pelos mesmos locais de ligação. Além disso, o [18F]AZD4694 tem um tamanho de efeito ligeiramente maior na comparação entre tecidos cerebrais de controle e DA confirmados neuropatologicamente (Publicado em European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging Research, 1 de abril de 2025).