Avaliação de dano oxidativo a biomoléculas e da inflamação em pacientes portadores de tirosinemia tipo I, antes e após o tratamento com Nitisinona

• Ano de defesa: 2025
• Autor(a) principal: Mascarello, Roberta Barbizan
• Orientador(a): Vargas, Carmen Regla
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Erros inatos do metabolismo; Estresse oxidativo
• Palavras-chave em Inglês: Hereditary tyrosinemia type I; Nitisinone; Oxidative stress; Inflammation; Succinylacetone
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/296739

A tirosinemia hereditária tipo I (HT-1) é uma doença rara autossômica recessiva, dos erros inatos do metabolismo (EIM), causada pela deficiência da enzima fumarilacetoacetase hidrolase (FAH), na via catabólica do aminoácido semiessencial tirosina (TYR), causando seu acúmulo e a formação de metabólitos tóxicos, como maleilacetoacetato (MAA), fumarilacetoacetato (FAA), succinilacetoacetato (SAA) e succinilacetona (SA), que se depositam nos hepatócitos e células dos túbulos renais proximais, resultando em danos hepáticos e renais. O tratamento deve ser personalizado de acordo com cada caso e pode variar desde a restrição alimentar de proteínas e tratamento medicamentoso. Neste último caso, o tratamento mais atual indicado para HT-1 consiste na administração de Nitisinona (NTBC), que inibe a atividade da 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase (HPD) minimizando a formação de seus metabólitos tóxicos, principalmente a SA. A literatura demonstra o envolvimento do estresse oxidativo na fisiopatologia da tirosinemia, mas não há dados informativos sobre os pacientes antes e após o tratamento. Sendo assim, o presente trabalho teve como objetivo avaliar o perfil de estresse oxidativo e inflamação em pacientes com HT-1 antes e em tratamento com NTBC, bem como seus níveis de SA no plasma e na urina. Os pacientes foram recrutados da Rede de Erros Inatos do Metabolismo do Serviço de Genética Médica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Brasil. Amostras de plasma e urina foram coletadas de pacientes no momento do diagnóstico (n = 7, média de idade 7,2 meses) e tratamento (n = 14, média de idade 3,6 anos). A dose de NTBC utilizada foi de 1-1,5 mg/kg por dia, e o tempo médio estimado de tratamento foi de 3,1 anos. O grupo controle (n = 15) consistiu em indivíduos saudáveis pareados por idade com os pacientes. Encontramos uma diminuição significativa nos níveis plasmáticos e urinários de SA em pacientes tratados em comparação aos pacientes não tratados e ao grupo controle. Observamos uma diminuição na IL-2 e um aumento na IL-4, e diferenças não significativas foram observadas para as outras citocinas, quando comparados ao grupo controle. Não observamos diferenças significativas entre os grupos ao avaliar o estado antioxidante total (TAS), 8-hidroxi-2'-desoxiguanosina (8-OHdG), que representa dano oxidativo ao DNA/RNA, e o conteúdo de sulfidrila, que representa dano oxidativo à proteína. Nosso estudo foi o primeiro a avaliar esses parâmetros em pacientes HT-1 tratados com NTBC, e nossos resultados permitem sugerir que o tratamento parece proteger contra inflamação, dano oxidativo ao DNA e à proteína, por reduzir os níveis de SA.