Avaliação da atividade antiproliferativa de metabólitos secundários de fungos marinhos e endofíticos em modelo celular de leucemia mieloide crônica

• Ano de defesa: 2025
• Autor(a) principal: Vieira, Julya Emmanuela de Andrade
• Orientador(a): Pilger, Diogo Andre
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Leucemia mieloide de fase crônica; Fungos; Apoptose
• Palavras-chave em Inglês: Chronic myeloid leukemia; Endophytic fungi; Penicillium chermesinum; Marine fungi; Aspergillus oryzae; Apoptosis
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/303292

A Leucemia Mieloide Crônica (LMC) é uma doença mieloproliferativa que se origina da anormalidade citogenética (t9:22) conhecida como cromossomo Philadelphia (Ph+), gerando a oncoproteína BCR-ABL1 e ocasionando proliferação anormal e descontrolada de células mieloides precursoras do tecido hematopoético. Seu tratamento é baseado no uso de inibidores de tirosina quinase (ITQ), sendo o mesilato de imatinibe, normalmente, a primeira escolha. Entretanto, o uso dos ITQ pode gerar quadros de resistência e efeitos adversos consideráveis levando à descontinuidade no tratamento. Nesse sentido, a descoberta de novos fármacos para auxiliar no tratamento da doença é necessária. Os produtos naturais constituem uma boa fonte de moléculas antitumorais, entre eles aqueles obtidos a partir de fungos, considerando sua capacidade de produção de metabólitos secundários com bioatividade já descrita, inclusive, contra tumores. Nesse sentido, o presente estudo teve como objetivo principal prospectar novos compostos derivados de metabólitos secundários produzidos por fungos isolados de ambientes marinhos (FM) e endofíticos (FE) como uma alternativa potencial para o tratamento da LMC. Inicialmente, realizamos uma revisão ampla de literatura para explorar o potencial antitumoral dos fungos em modelo de LMC. Após, foram avaliados 25 isolados, sendo 16 FM e 9 FE, gerando 75 extratos (frações aquosa, micelial e orgânica). Esses extratos foram testados na linhagem K-562 (Ph+) nas concentrações de 5 e 50 µg/mL, e aqueles que reduziram significativamente a viabilidade celular foram submetidos à determinação de IC50, seguida do índice de seletividade (IS). Apenas um extrato micelial de FE (CAAT 22) e um extrato micelial de FE (MF 26M) exibiram seletividade e foram avaliados nos ensaios de mecanismo de ação. A caracterização molecular identificou o FE como sendo Penicillium chermesinum, enquanto o FM como Aspergillus oryzae. A caracterização química de DCM CAAT 22M revelou um conjunto de metabólitos pertencentes às classes p-terfenil, lisofosfolipídeos e lipopeptídeos, sugeridos como responsáveis pela atividade observada nas células K-562. As frações foram, então, avaliadas quanto ao mecanismo de ação: ambas induziram apoptose com aumento significativo da expressão de caspases-3 e -8 independentemente da produção de espécies reativas de oxigênio e parada do ciclo celular nas fases G1/G0 (DCM CAAT 22M) e G0 (DCM MF 26M). As duas frações também apresentaram interação sinérgica com imatinibe em concentrações inferiores ao IC50, indicando potencial redução da dose necessária do ITQ para efeito antitumoral. DCM CAAT 22M induziu dano ao DNA em K-562 e Vero, com menor intensidade nesta última, enquanto o extrato purificado (PE) de MF 26M apresentou dano seletivo apenas em K-562. Ambas as frações apresentaram perfis de segurança adequados nos ensaios de hemólise e toxicidade em C. elegans. Em conjunto, nossos achados demonstram o potencial de metabólitos secundários produzidos por FM e FE como fontes promissoras de compostos e que podem ser avaliados em ensaios pré clínicos mais complexos na busca de alternativas para o tratamento de LMC, reforçando a importância da prospecção biotecnológica desses microrganismos para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas.