Ação dos ácidos graxos poli-insaturados ômega 3 sobre a função executiva : identificando suscetibilidades com base no ambiente perinatal e na caracterização genética

• Ano de defesa: 2020
• Autor(a) principal: Rodrigues, Danitsa Marcos
• Orientador(a): Silveira, Patrícia Pelufo
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Ácidos graxos ômega-3; Função executiva; Comportamento impulsivo; Retardo do crescimento fetal; Transtornos do neurodesenvolvimento; Herança multifatorial
• Palavras-chave em Inglês: n-3 PUFAs; Intrauterine growth restriction; Inhibitory control; Impulsivity; Expression based-polygenic genetic score; Environmental score
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/211468

A suscetibilidade diferencial genética sugere que indivíduos podem reagir de forma diversa aos ambientes, exibindo desde respostas não adaptativas quando expostos à adversidade, até um padrão fenotípico adaptativo quando em ambiente considerado benéfico. O sistema dopaminérgico tem sido associado à modulação da plasticidade de respostas frente à variação na qualidade ambiental. Os ácidos graxos poli-insaturados ômega 3 (n-3 PUFAs) modulam a neurotransmissão dopaminérgica, alterando a sensibilidade para recompensas no estriado, e o controle inibitório e a impulsividade no córtex pré-frontal, efeitos significativos em indivíduos expostos a adversidades precoces. As variantes genéticas humanas que participam da biossíntese e metabolismo dos n-3 PUFAs estão fortemente associadas a desfechos cardiometabólicos e neuropsiquiátricos. PLIN4 é uma proteína da família PAT que atua no armazenamento de gotículas de lipídios. Uma de suas isoformas, codificada pelo polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) rs8887, interage com os n-3 PUFAs, conferindo proteção sobre a obesidade para os carreadores do alelo A desta variante. O gene FADS1 também parece estar particularmente implicado em efeitos sobre os sistemas cardiovascular e neuropsiquiátrico, sendo algumas de suas variantes associadas ao transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) apenas em crianças expostas a insultos precoces. Neste trabalho, exploramos interações gene-ambiente através:1- de uma revisão teórica da associação entre o consumo de n-3 PUFAs e exposição ao estresse precoce e seus efeitos sobre o neurodesenvolvimento, contido no capítulo 1; 2 - da análise da interação entre uma variante do gene PLIN4 e a qualidade do ambiente fetal, representado pelo peso ao nascer, sobre o controle inibitório, em uma amostra de crianças (capítulo 2); 3 - da elaboração de escores de expressão poligênica da rede do gene FADS1 e medidas de variação da qualidade do ambiente perinatal sobre fenótipos ligados ao controle de impulsos em duas coortes de crianças (capítulo 3). Objetivo geral: Avaliar a interação entre fatores ambientais perinatais e genes envolvidos com a capacidade biossintética e com resposta celular e tecidual aos PUFAs sobre desfechos em saúde mental na infância. Métodos: Capítulo 1 –Realizamos uma revisão não sistemática da literatura envolvendo o consumo de n-3 PUFAs, exposição ao estresse precoce e seus efeitos sobre o neurodesenvolvimento. Capítulo 2 - Analisamos o genótipo e as respostas ao Stop-Signal Reaction Time (SSRT), que quantifica o controle inibitório, de 254 crianças de cinco anos de idade provenientes da coorte canadense intitulada Maternal Adversity, Vulnerability and Neurodevelopment (MAVAN). Capítulo 3- Neste trabalho, utilizamos dados de duas coortes prospectivas de nascimentos. A partir da coorte principal MAVAN, analisamos dados de genotipagem e resultados do Child behavior check list (CBCL) e do Information Sampling Task (IST) de uma amostra de 135 crianças de 5 anos de idade. A coorte de comparação foi proveniente do projeto The Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC), de onde extraímos a genotipagem e dados do Strengths and Difficulties Questionnaire (SDQ) de um total de 4223 crianças de 9 anos. Criamos um índice cumulativo de eventos pós-natais que incluiu muitos preditores estabelecidos de saúde e desenvolvimento infantil, incluindo risco para psicopatologia tardia. A exposição à adversidade e suporte pós-natal foram computados nas duas coortes comunitárias de nascimento, usando informações sobre saúde durante a gravidez, peso ao nascer, idade gestacional, renda, violência doméstica / abuso sexual, tensão conjugal, além de tabagismo, ansiedade e depressão maternas. Construímos também um escore genético baseado em genes coexpressos ao FADS1 no córtex pré-frontal com ênfase em SNPs funcionalmente relevantes durante um determinado período etário. Resultados: Capítulo 2- Não houve diferenças significativas entre os indivíduos carreadores do alelo A comparados aos não carreadores quanto aos principais confundidores (peso ao nascer, idade gestacional, duração da amamentação, sexo, escolaridade e renda maternas, tabagismo na gestação e ingestão de n-3 PUFAs na infância). Houve uma interação significativa entre peso ao nascer e o SNP rs8887 do gene PLIN4 na tarefa SSRT (p = 0,014), em que baixo peso ao nascer associou-se com menor controle inibitório apenas nos indivíduos não carreadores do alelo A deste SNP (B = - 586,81, beta = -1,452, t = 2,019, p = 0,045). Capítulo 3- Após controlar para comparações múltiplas, encontramos interações entre o escore genético e adversidade pós-natal para o domínio que avaliava TDAH no CBCL e impulsividade reflexiva no IST da coorte MAVAN e para o domínio hiperatividade no SDQ da coorte ALSPAC. Conclusão: Nossos achados demonstraram que tanto influências ambientais quanto genéticas participam na neuroplasticidade, através de efeitos interativos entre adversidades precoces e variantes ou redes gênicas relacionadas aos n-3 PUFAs atuando sobre a função executiva. Especificamente pudemos demonstrar que uma variante do gene PLIN4 interage com o peso ao nascer predizendo variações no controle inibitório em crianças. Além disso, utilizando preditores mais robustos em duas populações diferentes, encontramos interações gene-ambiente semelhantes, onde escores que combinaram exposições adversas pós-natais interagiram com o contexto genético, predizendo risco para psicopatologia relacionada ao TDAH. A partir destes resultados, sugere-se a implementação de medidas preventivas e psicoeducacionais focadas na qualidade do ambiente e do vínculo, através do estímulo do consumo de alimentos ricos em n-3 PUFAs e do favorecimento de programas de promoção da saúde da criança e da família.