Decanoato de nandrolona e AMPK modulam a macroautofagia e bioenergética cerebral no envelhecimento

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Strogulski, Nathan Ryzewski
• Orientador(a): Portela, Luis Valmor Cruz
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Autofagia; Nandrolona; Proteínas quinases ativadas por AMP; Mitocôndrias; Envelhecimento; Hipotálamo
• Palavras-chave em Inglês: Ageing; Nandrolone Decanoate; Autophagy; Mitochondrial Bioenergetics
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/193629

Sabe-se que alterações na homeostase energética e proteica ao longo do envelhecimento, estão associadas com doenças neurodegenerativas. Fisiologicamente, a mitocôndria funciona como uma organela integradora do metabolismo energético oxidativo influenciando o sistema de depuração de proteínas desenoveladas e organelas disfuncionais, autofagia. O envelhecimento pode levar à ruptura funcional destes sistemas resultando em prejuízos neuroenergéticos e acúmulo de proteínas tóxicas. Neste sentido, o declínio nos níveis de testosterona, um hormônio anabólico, tem sido proposto como um potencializador do declínio das funções fisiológicas no envelhecimento. O objetivo deste estudo foi investigar se a suplementação com decanoato de nandrolona (ND), um derivado sintético da testosterona, em animais envelhecidos melhora o metabolismo energético mitocondrial e mecanismos autofágicos. Camundongos machos albino CF1 de 3 e 18 meses foram submetidos à análise basal de captação de fluorodesoxiglicose (18FDG) através de tomografia por emissão de pósitrons (microPET-FDG). Posteriormente eles foram alocados em 4 grupos que receberam uma injeção diária subcutânea de ND (15mg/kg; Grupos 3 m/ND e 18 m/ND) ou veículo oleoso (VEH) (Grupos 3 m/VEH; 18 m/VEH), durante 15 dias. Os animais foram resubmetidos à análise de microPET-FDG, e logo após a eutanásia foi realizada a respirometria de alta resolução, para avaliação funcional dos estados de respiração mitocondrial em preparações de sinaptossomas. Para tanto, utilizamos um protocolo com substratos energéticos, um desacoplador e inibidores do sistema de transporte de elétrons. Ainda, os imunoconteúdos hipotalâmicos de AMPK e pAMPKT172, bem como de LC3 foram avaliados como biomarcadores de homeostase energética e de fluxo autofágico, respectivamente. Os resultados demonstram que os camundongos envelhecidos não apresentaram alterações significativas na captação cerebral de 18FDG e nos estados de respiração mitocondrial. Também, os animais envelhecidos apresentaram menor razão pAMPKT172/ AMPK, Beclin-1, BCL-2 e LC3II/LC3I em relação aos animais jovens controle. A suplementação de ND nos animais jovens aumentou a captação de 18FDG e o consumo de oxigênio no estado routine sem influenciar os outros estados mitocondriais. A ND nos animais envelhecidos não aumentou a captação de 18FDG, e nem o consumo de oxigênio nos estados mitocondriais. Nos animais envelhecidos a ND aumentou a razão pAMPKT172/ AMPK e LC3II/LC3I, bem como a eficiência da fosforilação oxidativa mitocondrial. Observamos que este mecanismo não se dá por modulação de Beclin-1. Nossos resultados sugerem que envelhecimento não culmina necessariamente em modificações funcionais da capacidade energética cerebral, embora os biomarcadores moleculares de estado energético e fluxo autofágico estejam diminuídos. A ND melhorou a eficiência bioenergética mitocondrial e o fluxo autofágico sem aumentar a captação de 18FDG. Estes benefícios são provavelmente mediados pela reprogramação da sinalização via AMPK.