Investigação dos biomarcadores de estresse oxidativo e inflamação em pacientes portadores de mucopolissacaridose tipo IVA submetidos à terapia de reposição enzimática

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2015
Autor(a) principal: Donida, Bruna
Orientador(a): Vargas, Carmen Regla
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Dissertação
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Não Informado pela instituição
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Mucopolissacaridose IV
Bioquímica
Estresse oxidativo
Terapia de reposição de enzimas
Glicosaminoglicanas
Erros inatos do metabolismo
Palavras-chave em Inglês:
Mucopolysaccharidosis IVA
Oxidative stress
Inflammation
Enzyme replacement terapy
Glycosaminoglycans
Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/158766
Resumo: A Mucopolissacaridose tipo IVA (MPS IVA), é uma doença lisossômica de depósito ocasionada pela degradação deficiente dos glicosaminoglicanos (GAG) queratan sulfato e condroitin-6-sulfato devido à deficiência da enzima N-acetilgalactosamina 6-sulfatase. Como a fisiopatologia desta doença ainda não está totalmente elucidada e muitos estudos vêm demonstrando o envolvimento do estresse oxidativo e inflamação na patogênese de outros tipos de mucopolissacaridoses, o objetivo principal deste trabalho foi investigar os parâmetros de estresse oxidativo e mediadores inflamatórios em pacientes MPS IVA sob terapia de reposição enzimática (TRE). Foram analisadas amostras de urina e sangue de pacientes MPS IVA sob TRE (n=17) e controles saudáveis pareados por idade (n=10-14). Os pacientes apresentaram diminuição significativa nos níveis de defesas antioxidantes, medida através dos níveis de glutationa reduzida (GSH), e aumento da enzima superóxido dismutase (SOD) em eritrócitos. Em relação ao dano a biomoléculas, foi observado nos pacientes um aumento de lipoperoxidação (aumento dos níveis de isoprostanos urinários) e de dano oxidativo a proteínas (aumento dos níveis urinários de di-tirosina e diminuição dos grupamentos sulfidrila no plasma) comparativamente aos controles. Nossos resultados também mostraram que os pacientes MPS IVA sob TRE apresentaram maior dano ao DNA, sendo este dano de origem oxidativa e atingindo bases purínicas e pirimidínicas. Além disso, os pacientes apresentaram níveis significativamente aumentados de interleucina-6 e esta, por sua vez, apresentou correlação negativa com GSH, mostrando uma possível relação entre inflamação e estresse oxidativo nesta doença. Considerando que os níveis de GAG urinários ainda se encontravam elevados nos pacientes em comparação com o grupo controle, pode-se supor que os mesmos estejam, pelo menos em parte, correlacionados com os danos oxidativos encontrados nestes pacientes. Os dados encontrados no presente trabalho sugerem que pacientes MPS IVA sob TRE apresentam uma condição pró-inflamatória e oxidativa e que a suplementação com antioxidantes em combinação com a TRE deve ser investigada com o intuito de melhorar a qualidade de vida dos pacientes. Cabe ressaltar que este é o primeiro estudo em pacientes que relaciona MPS IVA com estresse oxidativo e inflamação.
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Os pacientes apresentaram diminuição significativa nos níveis de defesas antioxidantes, medida através dos níveis de glutationa reduzida (GSH), e aumento da enzima superóxido dismutase (SOD) em eritrócitos. Em relação ao dano a biomoléculas, foi observado nos pacientes um aumento de lipoperoxidação (aumento dos níveis de isoprostanos urinários) e de dano oxidativo a proteínas (aumento dos níveis urinários de di-tirosina e diminuição dos grupamentos sulfidrila no plasma) comparativamente aos controles. Nossos resultados também mostraram que os pacientes MPS IVA sob TRE apresentaram maior dano ao DNA, sendo este dano de origem oxidativa e atingindo bases purínicas e pirimidínicas. Além disso, os pacientes apresentaram níveis significativamente aumentados de interleucina-6 e esta, por sua vez, apresentou correlação negativa com GSH, mostrando uma possível relação entre inflamação e estresse oxidativo nesta doença. 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Since the pathophysiology of this disease is still not totally elucidated and many studies demonstrated the involvement of oxidative stress and inflammation in the pathogenesis of other mucopolysaccharidoses types, the principal objective of this study was to investigate oxidative stress parameters and inflammatory mediators in MPS IVA patients under enzyme replacement therapy (ERT). Urine anda blood samples of MPS IVA patients under ERT (n= 17) and healthy age-matched controls (n= 10-14) were evaluated. Patients presented a significant decrease in antioxidant defenses levels, assessed by reduced glutathione (GSH), and increased superoxide dismutase (SOD) activity in erythrocytes. With regard to the biomolecules damage, was observed that patients presented lipid peroxidation (increase of isoprostanes urinary levels) and protein damage (increase of di-tyrosine urinary levels and decrease of sulfhydryl groups in plasma), when compared to controls. Our results showed higher DNA damage levels in MPS IVA patients compared to control group, in both pyrimidines and purines bases. The pro-inflammatory cytokine interleukin 6 (IL-6) was significantly increased in patients and showed an inverse correlation with GSH levels, showing a possible link between inflammation and oxidative stress in MPS IVA disease. Considering that GAG urinary level were still high in ERT patients compared to the control group, we propose that GAG are, at least in part, related with oxidative damage found in MPS IVA patients. The data presented suggest that pro-inflammatory and pro-oxidant states occur in MPS IVA patients under ERT, and the supplementation of antioxidants in combination with ERT can be investigated with the purpose of improving the patient’s life quality. To the best of our knowledge, this is the first study in patients relating MPS IVA with oxidative stress and inflammation.application/pdfporMucopolissacaridose IVBioquímicaEstresse oxidativoTerapia de reposição de enzimasGlicosaminoglicanasErros inatos do metabolismoMucopolysaccharidosis IVAOxidative stressInflammationEnzyme replacement terapyGlycosaminoglycansInvestigação dos biomarcadores de estresse oxidativo e inflamação em pacientes portadores de mucopolissacaridose tipo IVA submetidos à terapia de reposição enzimáticaInvestigation of oxidative stress and inflammation biomarkers in Mucopolysaccharidosis type IVA patients under enzyme replacement therapy info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisUniversidade Federal do Rio Grande do SulFaculdade de FarmáciaPrograma de Pós-Graduação em Ciências FarmacêuticasPorto Alegre, BR-RS2015mestradoinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGSinstname:Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS)instacron:UFRGSORIGINAL000969399.pdf000969399.pdfTexto completoapplication/pdf3338187http://www.lume.ufrgs.br/bitstream/10183/158766/1/000969399.pdff6d09a7b0f75b6f0f0d4efe012c5e11aMD51TEXT000969399.pdf.txt000969399.pdf.txtExtracted Texttext/plain102214http://www.lume.ufrgs.br/bitstream/10183/158766/2/000969399.pdf.txt7a1629c06753c1782b55d3120a090cbfMD5210183/1587662017-05-31 02:36:53.627436oai:www.lume.ufrgs.br:10183/158766Biblioteca Digital de Teses e Dissertaçõeshttps://lume.ufrgs.br/handle/10183/2PUBhttps://lume.ufrgs.br/oai/requestlume@ufrgs.br||lume@ufrgs.bropendoar:18532017-05-31T05:36:53Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS - Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS)false
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