Efeito do uso de perampanel na capacidade cognitiva de ratos Wistar submetidos à sobrecarga de ferro no período neonatal

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Silva, José Afonso Corrêa da
• Orientador(a): Schroder, Nadja
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Anticonvulsivantes; Sobrecarga de ferro; Doenças neurodegenerativas; Receptores de AMPA
• Palavras-chave em Inglês: Memory; Neurodegeneration; Perampanel; Iron overload
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/275189

No decorrer da vida, diversos insultos independentes interagem e resultam em lesões subsequentes de DNA e apoptose celular no Sistema Nervoso Central. Na composição de um evento de morte neuronal, alguns distúrbios pontuais já são bem esclarecidos, tais como as alterações na função mitocondrial, nos níveis de antioxidantes e radicais livres, na vulnerabilidade neuronal, na concentração de glutamato na fenda sináptica e de cálcio intracelular [Ca²⁺]i. Existem evidências que em momentos de estresse neuronal, o receptor ionotrópico de glutamato, AMPA, sofre a ação de diversos fatores intrínsecos que alteram sua permeabilidade aos íons Ca²⁺, o que soma positivamente no processo neurodegenerativo. Nesse sentido, o antagonista alostérico de receptores AMPA como o fármaco Perampanel (PER), parece agir de maneira favorável contra essa permeabilidade ao cálcio do receptor, porém, o fármaco carece de ensaios moleculares que elucidem seu mecanismo de ação frente a diferentes agressões neuronais. Sendo assim a presente tese, teve como objetivo fazer uma revisão da literatura sobre o papel dos receptores AMPA permeáveis ao cálcio, nas doenças neurodegenerativas, neuroinflamação e neurotoxicidade. Também foi objetivo desta tese avaliar o efeito do uso subcrônico de PER sobre o déficit cognitivo e expressão de marcadores proteicos do receptor AMPA no hipocampo, principal estrutura responsável pela formação da memória, de ratos Wistar adultos tratados com sobrecarga de ferro no período neonatal, modelo de neurotoxicidade utilizado pelo nosso grupo de pesquisa. Referente aos ensaios experimentais, como principais resultados, foi verificado que sobrecarga de ferro gerou um déficit cognitivo identificado no teste de esquiva inibitória e reconhecimento de objeto novo, revertido parcialmente pela administração do PER. Além disso, através dos ensaios de RT-PCR, evidenciou-se que a sobrecarga de ferro aumentou a expressão relativa dos genes GRIA1 e DGL4, responsáveis pela transcrição das proteínas GluA1 e PSD-95, importantes para inserção de receptores AMPA permeáveis ao cálcio na membrana neuronal, e um componente dos processos neurodegenerativos. A administração do PER não interferiu na transcrição das proteinas, mas sim, na fosforilação da Serina 845 da subunidade GluA1, revertendo a indução da fosforilação mediada pela sobrecarga de ferro no período neonatal. Concluindo, a partir dos dados e da revisão elaborada, é possível, traçar um paralelo entre os efeitos neurotóxicos da sobrecarga de ferro e o aumento de receptores AMPA permeáveis ao cálcio, bem como, estabelecer um caminho pelo qual o fármaco PER apresenta efeito neuroprotetor no modelo estudado.