Os efeitos do tratamento com butirato e da terapia com células tronco mesenquimais em modelos de colite ulcerativa

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Silveira, Alexandre Kleber
• Orientador(a): Moreira, Jose Claudio Fonseca
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Células-tronco mesenquimais; Butiratos; Colite ulcerativa; Microbioma gastrointestinal
• Palavras-chave em Inglês: Inflammatory Bowel Diseases; Microbiome; Butyrate; Neuroinflammation
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/282336

Doenças inflamatórias intestinais (DIIs) são caracterizadas por uma inflamação crônica do intestino, podendo progredir muitas vezes para um câncer intestinal. No Brasil houve um aumento de 14% ao ano na prevalência das DIIs no Brasil de 2012 até 2020, sendo um problema de saúde pública com alta relevância nacional. Apesar das causas ainda não estarem completamente esclarecidas, sabemos que a infiltração de células imunes é uma das principais causas de desconforto abdominal e dano intestinal. Até o momento, não existe cura para DIIs e o tratamento consiste na utilização de anti-inflamatórios, corticoides para tratar os sintomas associados à doença. Pacientes com DIIs apresentam um aumento da permeabilidade intestinal que permite que toxinas, metabólitos microbianos, bactérias e outras moléculas menores do lúmen intestinal entrem na circulação sanguínea. Existe uma grande similaridade na estrutura da barreira hematoencefálica (BHE) e da barreira intestinal ressaltando a importante comunicação do intestino-cérebro, já que nesses dois ambientes é necessário o controle fino da passagem de moléculas e íons. O butirato é um dos principais metabólitos microbianos do cólon e, por ser um ácido graxo de cadeia curta (SCFA), pode atravessar a BHE e afetar diretamente o sistema nervoso central. Possuímos receptores específicos para SCFA no intestino, onde essas moléculas promovem a regeneração tecidual e uma resposta anti-inflamatória, sendo um bom tratamento para os sintomas de Colite Ulcerativa (UC) A terapia com células tronco mesenquimais (MSC), também utilizada em modelos de DIIs, promove uma redução no infiltrados de células inflamatórias no intestino, além de melhora histológica e clínica. Apesar disso, ainda se sabe pouco sobre a intersecção entre a microbiota intestinal e a terapia com MSCs. A UC foi induzida em ratos e camundongos utilizando o DSS 2,5%~5% na água potável por 7 dias. Animais que receberam DSS apresentam um aumento de permeabilidade intestinal e um maior estresse oxidativo no intestino. O modelo de UC também causou neuroinflamação no córtex pré-frontal, além de gerar disbiose e perda de diversidade no microbioma intestinal. O tratamento com MSCs foi capaz de atenuar a perda de diversidade e melhorar a disbiose causada pela UC. No presente trabalho observamos que o tratamento com butirato protege o intestino do estresse oxidativo através da ativação de defesas enzimáticas de fase II, e evita a perda de proteínas de junção associadas com a integridade do epitélio. Como consequência, o tratamento com butirato também protege o CNS da neuroinflamação observada na UC, através de mecanismos antiinflamatórios e de regeneração da integridade da barreira intestinal.