Estudos sobre a síntese de derivados de cyclophostin inibidores da acetilcolinesterase (AChE)

• Ano de defesa: 2014
• Autor(a) principal: Previdi, Daniel
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Butirolactonas; Butyrolactones; Cyclipostin; Cyclophostin; Streptomyces
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/59/59138/tde-31072014-155044/

Bactérias do gênero Streptomyces produzem diversos tipos de butirolactonas, cujos exemplos importantes são o cyclophostin, os compostos da família cyclipostin e as -butirolactonas autorreguladoras. O cyclophostin é um potente inibidor da enzima acetilcolinesterase, os compostos da família cyclipostin são inibidores de lipases, enquanto que as -butirolactonas autorreguladoras estimulam a produção de antibióticos em culturas de bactérias do gênero Streptomyces. Neste trabalho foram realizados estudos para a obtenção de derivados do cyclophostin e de derivados das -butirolactonas autorreguladoras. Para isso foram propostos dois planejamentos sintéticos mostrados nos esquemas 8 e 10 (Seção: III. Planejamento Sintético). Os estudos realizados de acordo com o planejamento sintético mostrado no esquema 8 tiveram como etapa chave uma reação de Barbier entre a butenolida 43, diversos aldeídos e um metal (zinco ou índio), em meio aquoso. Apesar dessa reação ser bem conhecida, em nenhum dos testes realizados foram obtidos os compostos de interesse, sendo que o principal produto obtido foi o composto 56, proveniente da redução da butenolida 43. Diante disso, foi proposta uma explicação para esses resultados com foco em possíveis mecanismos para a reação de Barbier, comparando com substratos similares a butenolida 43 que foram utilizados com sucesso na reação de Barbier. Os estudos realizados de acordo com o planejamento sintético mostrado no esquema 10 forneceram resultados satisfatórios. A reação entre o monóxido de butadieno e diferentes -cetoésteres possibilitou a obtenção de -butirolactonas 2,3-dissubstituídas na forma de um único diastereoisômero e -butirolactonas 2,4-dissubstituídas na forma de mistura de diastereoisômeros (mostradas na Tabela 7). Através das análises de NOEDiff-RMN, juntamente com dados da literatura e cálculos computacionais das constantes de acoplamento, foi possível determinar a configuração relativa dos grupos substituintes das -butirolactonas 2,3-dissubstituídas como sendo trans. Com três -butirolactonas 2,3-dissubstituídas foram realizadas reações de ozonólise, com clivagem redutiva do ozonídeo por boro-hidreto de sódio, fornecendo três compostos na forma de misturas de diastereoisômeros com estruturas análogas ao IM-2 e às virginiae butanolidas (mostrados na Tabela 8). Com a -butirolactona 54a foi realizada a formação do enol-fosfato 55a, utilizando dietil-clorofosfato como agente de fosforilação (reação mostrada no Esquema 23). Com este composto foram realizadas reações de ozonólise, utilizando boro-hidreto de sódio ou sulfeto de dimetila para a clivagem do ozonídeo, porém em nenhuma dessas tentativas foram obtidos resultados satisfatórios (reação mostrada no Esquema 24). Outras tentativas foram realizadas com intuito de obter derivados do cyclophostin utilizando outros materiais de partidas, porém todas as tentativas falharam, seja na etapa de ozonólise ou na etapa de ciclização para a formação do esqueleto de enol-fosfato cíclico presente no cyclophostin. Apesar dos resultados insatisfatórios descritos acima, alguns intermediários obtidos foram submetidos a um ensaio biológico em que foi monitorada a produção do antibiótico nigericina em culturas de actinobactérias do gênero Streptomyces. Nesse ensaio biológico foram obtidos resultados satisfatórios, sendo que alguns compostos estimularam a produção do antibiótico nigericina, outros inibiram e outros não mostraram efeitos significativos, indicando a existência de uma relação estrutura-atividade dos compostos testados.