Identificação dos receptores de coronavírus para ligação e entrada celular por meio de estudos in silico

• Ano de defesa: 2025
• Autor(a) principal: Carvalho, Patrícia Pereira Duzi
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Coronavírus zoonótico; Dinâmica molecular; Docking molecular; Energia livre de dissociação; Free energy; Molecular docking; Molecular dynamics; Proteína spike; Receptores humanos; Receptors; Spike; Zoonotic
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/59/59135/tde-08102025-141327/

A presente tese investigou, por meio de modelagem estrutural, docking molecular e simulações de dinâmica molecular baseadas em modelos SBM, as interações entre a proteína Spike de diferentes coronavírus (SARS-CoV, CoVZC45 e YN2018C) e três receptores humanos: ACE2, DPP4 e APN. O objetivo foi caracterizar os mecanismos de ligação proteína-proteína e avaliar a estabilidade termodinâmica dos complexos formados, com foco na identificação de possíveis receptores funcionais para coronavírus zoonóticos. O ACE2 manteve seu papel como principal receptor do SARS-CoV, mas demonstrou interações menos estáveis com o CoVZC45 e YN2018C. Os resultados revelaram que o DPP4 atua como receptor funcional plausível para o SARS-CoV (como co-receptor) e como principal candidato de entrada para o CoVZC45, com base em perfis energéticos favoráveis, alta barreira de energia livre de dissociação e estabilidade estrutural. O APN, por sua vez, apresentou instabilidade significativa em todas as análises, sendo improvável seu envolvimento funcional com os vírus estudados. As análises envolvendo o CoVZC45 indicaram que, embora as predições de docking com ACE2 e APN tenham sugerido interações energeticamente favoráveis, os perfis de energia livre obtidos por dinâmica molecular revelaram baixas barreiras de dissociação para esses dois complexos (ΔF = 1,36 kBT para ACE2 e ΔF = 0,88 kBT para APN). Esses valores indicam que tais interações são suscetíveis a dissociação, sugerindo que, funcionalmente, o DPP4 é o único receptor entre os três testados com potencial de estabelecer uma interação estável com o CoVZC45. As análises envolvendo o YN2018C indicaram que, apesar de suas predições de docking serem inicialmente promissoras, os complexos formados com receptores humanos exibiram baixa estabilidade termodinâmica nas simulações, com barreiras de dissociação abaixo de 0,5 kBT . Esses achados sugerem que o YN2018C, na forma atual, ainda não possui capacidade adaptativa suficiente para interagir de forma eficiente com receptores humanos conhecidos. Conclui-se que a abordagem integrativa empregada nesta tese oferece uma estrutura sistemática para avaliar o potencial zoonótico de coronavírus emergentes. Ao identificar receptores candidatos com base em múltiplos critérios estruturais e termodinâmicos, os dados aqui apresentados contribuem para o entendimento do tropismo viral e auxiliam na antecipação de riscos associados a emergência de novos patógenos respiratórios.