Deficiência de 11β-hidroxilase: avaliação bioquímica de indivíduos heterozigotos para a mutação Q356X no gene CYP11B1

• Ano de defesa: 2005
• Autor(a) principal: Amaral, Fernando Colbari do
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: 11-deoxycortisol; 11-desoxicortisol; Congenital adrenal hyperplasia; CYP11B1; Heterozigoto; Heterozygosity; Hiperplasia congênita adrenal; Q356X
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17138/tde-18122025-150342/

A deficiência de 11β-hidroxilase (11βOHD), doença autossômica recessiva, é a segunda causa mais comum de Hiperplasia Congênita de Adrenal (HCA). Na 11βOHD ocorre diminuição da produção de cortisol com superprodução de andrógenos e mineralocorticóides, levando a hipertensão arterial com alcalose hipocalêmica. O diagnóstico de 11βOHD é realizado pelos níveis séricos basais elevados de 11-desoxicortisol e de 11-desoxicorticosterona e tetra-hidrodesoxicortisol urinário. A atividade da renina plasmática se encontra suprimida devido à ação agonista de mineralocorticóides da DOC. Mutações no gene CYP11B1 são responsáveis pela 11βOHD. Na literatura já está bem estabelecido que indivíduos heterozigotos para a deficiência de 21-OH apresentam um comprometimento leve da atividade dessa enzima. Entretanto, existem controvérsias quanto à utilização de parâmetros bioquímicos, após estímulo com ACTH exógeno, para detecção de heterozigotos na 11βOHD. O objetivo deste estudo foi caracterizar em familiares de pacientes apresentando caso índice de HCA por deficiência de 11β-OH, com a mutação Q356X no gene CYP11B1 os indivíduos heterozigotos para esta mutação. Além disso, avaliamos, a resposta hormonal, após estímulo com ACTH, nos heterozigotos para a mutação Q356X. O DNA genômico foi extraído de 11 indivíduos heterozigotos (3 pais, 3 mães, 2 irmãos e 3 tios) e de 20 indivíduos controles; um fragmento contendo os exons 6-9 do gene CYP11B1 foi amplificado e submetido ao seqüenciamento automático. As concentrações de cortisol (µg/dl), 11-desoxicortisol (S; ng/dl), 17-hidroxiprogesterona (17-OHP; ng/dl) basais e pós-estímulo com ACTH; testosterona (T; ng/dl), androstenediona (Δ4A; ng/dl) e sulfato de deidroepiandrosterona (SDHEA; µg/dl) basais foram determinadas por radioimunoensaio. As concentrações de cortisol e de 17-OHP basais e pós-estímulo com ACTH não foram diferentes entre controles e heterozigotos. O mesmo ocorreu com as concentrações basais de andrógenos, analisados por sexo e idade. Não houve diferença entre as concentrações basais de S nos controles e heterozigotos (33,1±21 vs 45,3±34 ng/dL). As concentrações plasmáticas de S elevaram-se pós-estímulo com ACTH (p=0,001) e esta elevação foi maior nos heterozigotos que nos controles (219,7 ±105 vs 130,3±47 ng/dL, p=0,01). Entretanto, observamos uma sobreposição dos valores de S entre os heterozigotos e controles. Não houve diferença na relação S/cortisol entre os grupos (p=0,09). Concluímos que os heterozigotos para a mutação Q356X apresentam concentrações elevadas de S, pós-estímulo com ACTH, em comparação com os controles. Entretanto, existe uma sobreposição entre os valores. Portanto, os valores de S pós-estímulo com ACTH não permite a detecção de todos indivíduos heterozigotos para a mutação Q356X, sendo necessária a análise molecular do gene CYP11B1.