Análise multiparamétrica do problema das fases em cristalografia de proteínas via aprendizado de máquina usando XGBoost - estudo de caso: lisozima de clara de ovo de galinha

• Ano de defesa: 2025
• Autor(a) principal: Jucovski, André Gustavo
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Aprendizagem de máquina; Cristalografia de proteínas; Lisozima; Lysozyme; Machine learning; Phase problem; Problema das fases; Protein crystallography; XGBoost
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76135/tde-28082025-105716/

O problema das fases é um dos desafios centrais na cristalografia de proteínas realizada por difração de raios X, decorrente das limitações dos sistemas de detecção de radiação, que impedem a medição direta das fases das ondas dispersas construtivamente pelos componentes do cristal. Sem essas fases, o cálculo direto da função de distribuição de densidade eletrônica na célula unitária por meio de uma transformada de Fourier é inviabilizado. Atualmente, os métodos experimentais mais utilizados para abordar esse problema incluem (i) a quantificação do componente dispersivo dependente do comprimento de onda (λ) do fator de espalhamento atômico e (ii) a substituição parcial do solvente aquoso por íons mais densos em elétrons. Alternativamente, o uso de estruturas cristalinas conhecidas, funcionalmente relacionadas ou homólogas, pode fornecer um conjunto inicial de fases. Embora esses métodos tenham permitido a determinação de uma vasta gama de modelos atômicos de proteínas, eles são complexos, demorados e podem ser limitados em precisão. Neste contexto, este trabalho propõe uma abordagem inovadora para a solução do problema das fases, utilizando aprendizado de máquina, com foco no algoritmo XGBoost (Extreme Gradient Boosting). A hipótese central é que uma análise estatística detalhada das distribuições de fases conhecidas pode prever com precisão os valores de fase em conjuntos de dados não resolvidos, reduzindo a necessidade de experimentos complementares ou do uso de estruturas homólogas. Para validar essa abordagem, escolhemos a lisozima da clara de ovo de galinha (HEWL) como sistema modelo, devido à sua abundância no Protein Data Bank (PDB), com mais de 1000 estruturas determinadas, proporcionando uma base robusta para o treinamento e validação dos modelos. Até o momento, foi realizado com sucesso um ciclo completo de previsão de fases utilizando o XGBoost, seguido pela reconstrução dos mapas de densidade eletrônica (EDMs). O modelo desenvolvido alcançou uma precisão na faixa de 15-20 graus. O objetivo contínuo deste trabalho é melhorar ainda mais essa precisão, utilizando funções de perda cíclicas, como a função von Mises, que refletem a periodicidade das fases, e realizar uma avaliação quantitativa da fidelidade dos EDMs reconstruídos. A implementação bem-sucedida dessa abordagem pode representar um avanço significativo na determinação estrutural de proteínas, oferecendo novas perspectivas para o design racional de fármacos e a biologia estrutural.