Estudo dos mecanismos imunológicos desencadeados por vacinas de mRNA: tratamento de câncer associado ao HPV-16 em modelo pré-clínico de tumor em sítios primários

• Ano de defesa: 2025
• Autor(a) principal: Pelegrin, Guilherme Formoso
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: interferons do tipo I; modified mRNA; mRNA modificado; therapeutic vaccines; type I interferons; vacinas terapêuticas
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42132/tde-02062025-104819/

O câncer associado ao HPV representa um problema de saúde global, com a necessidade urgente de desenvolvimento de terapias mais eficazes e menos invasivas. Vacinas terapêuticas baseadas em mRNA têm se destacado como alternativas promissoras, mas a otimização de sua formulação e a compreensão dos mecanismos imunológicos envolvidos ainda são temas em desenvolvimento. Nesse sentido, este estudo investigou os mecanismos imunológicos desencadeados por duas vacinas de mRNA que codificam a proteína E7 do HPV-16, fusionada com a glicoproteína D do HSV-1, com ou sem modificação nucleosídica, visando elucidar a dinâmica leucocitária e a influência da modificação do mRNA na resposta imune em um modelo de tumor ortotópico intravaginal. Por meio de modelo animais com camundongos C57BL/6, comparamos a resposta imune induzida por duas vacinas: gDE7-UTP (mRNA convencional) e gDE7-m1Ψ (mRNA modificado, com substituição de uridina por 1-metil-pseudouridina). Ambas induziram células T CD8+ específicas para E7 e controlaram o crescimento tumoral nos estágios iniciais, corroborando achados anteriores. A vacina gDE7-UTP, no entanto, provocou uma resposta inflamatória mais intensa, com maior infiltração de monócitos e células NK inflamatórias no baço, especialmente três dias após a imunização. Por outro lado, a vacina gDE7-m1Ψ induziu uma maior frequência de células T CD8+ E7-específicas no baço e no tumor, sugerindo uma resposta imune adaptativa mais direcionada. A eficácia antitumoral de ambas as vacinas foi reduzida em tumores mais avançados. No entanto, a adição de cisplatina ao tratamento resultou em aumento significativo na sobrevida dos animais, especialmente no grupo gDE7-UTP, que alcançou 90% de sobrevida, comparado a 20% no grupo controle. Esses resultados indicam o potencial sinérgico da combinação entre imunoterapia e quimioterapia convencional, sugerindo que a gDE7-UTP pode potencializar a ação da cisplatina. Este estudo ressalta a importância de considerar a natureza do mRNA na formulação de vacinas terapêuticas, bem como o impacto do microambiente tumoral e do estágio da doença na resposta imune. A escolha entre mRNA convencional e modificado dependerá do perfil de resposta desejado e das características do tumor.