Síntese e avaliação biológica de novas aminoflavonas planejadas como potenciais anticolinesterásicos para o tratamento da Doença de Alzheimer

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Prado, Karinne Esteves
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Alzheimer's Disease; Aminação de Buchwald-Hartwig; Aminoflavonas; Aminoflavones; Buchwald-Hartwig amination; Cholinesterase inhibitors; Doença de Alzheimer. Inibidores de colinesterases; Drug design; Planejamento de fármacos
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-25082022-094948/

A doença de Alzheimer (DA) é um distúrbio neurodegenerativo caracterizado pela perda progressiva de memória e por deficiências cognitivas. As principais características apresentadas pelos pacientes com DA são as placas senis, os emaranhados neurofibrilares e o déficit de acetilcolina. Essa pesquisa propõe a síntese de novos compostos baseados nas estruturas do fármaco anticolinesterásico donepezila e no núcleo flavona, obtido por simplificação estrutural do composto natural territrema B. As estratégias utilizadas foram a abertura de anel do núcleo benzilpiperidínico, a exploração da porção metoxilada presente na donepezila, e a inserção de grupos funcionais doadores e retiradores de elétrons, substituintes neutros e heteroaromáticos, originando o planejamento de três séries. As condições reacionais foram avaliadas e adaptadas para simplificação de metodologia, e os compostos aminoflavonas foram alcançados utilizando-se metodologia de aminação de Buchwald-Hartwig, com rendimentos pouco apreciáveis a excelente. Os produtos foram caracterizados por RMN 1H e 13C e espectrometria de massas, e as purezas comprovadas por HPLC analítico. Avaliou-se as atividades inibitórias para as enzimas AChE e BuChE a 100 µM; os compostos mais relevantes frente a AChE foram o 6b com inibição enzimática de 63,40% e IC50 de 45,21 µM, e o produto 6f com inibição de 60,70% da atividade enzimática e IC50 de 27,68 µM. A molécula 6c apresentou seletividade para BuChE com atividade inibitória de 39,81%. Estudou-se a citotoxicidade dos produtos em três linhagens tumorigênicas e uma não-tumorigênica. Os compostos 6j e 6m foram citotóxicos nas linhagens tumorais, especialmente para a linhagem PC3, sendo uma estrutura interessante a ser explorada futuramente como possível antineoplásico. O composto 6b exibiu a menor citotoxicidade para a linhagem nãotumorigênica (HEK293T) com viabilidade celular de 96,3%. Estudo de modelagem molecular sugere interações predominantemente hidrofóbicas e uma importante interação de hidrogênio com Phe295. Com os resultados obtidos, pode-se concluir que apesar de carecer de modificações e aprimoramento molecular, os produtos 6b e 6f surgem como os compostos mais promissores para o desenvolvimento de um potencial fármaco anticolinesterásico.