O papel da via de sinalização Janus Kinase/Transdutores de Sinal e Ativadores de Transcrição na Nefropatia por IgA

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Luvizotto, Mateus Justi
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Animal models; Biópsia; Biopsy; Chronic renal failure; IgA nephropathy; Immunohistochemistry; Imuno-histoquímica; Insuficiência renal crônica; Janus kinases; Janus quinases; Modelos animais; Nefropatia por IgA; Proteinuria; Proteinúria
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5148/tde-06082025-141346/

Introdução: A Nefropatia por IgA (NIgA) é a glomerulopatia primária mais comum no mundo e é caracterizada por uma fisiopatologia complexa, com a participação de diversas vias inflamatórias. A via de sinalização JAK/STAT pode desempenhar um papel relevante nesse processo. O objetivo deste estudo foi investigar a contribuição dessa via na NIgA e explorar marcadores inflamatórios teciduais associados à doença. Métodos: Realizou-se a caracterização epidemiológica de uma coorte de pacientes com diagnóstico confirmado de NIgA por biópsia renal, acompanhados de um estudo imuno-histoquímico nas amostras. Utilizou-se um painel de anticorpos para analisar a via JAK/STAT, incluindo JAK2, JAK3, p-STAT, STAT3 e MAPK/ERK. Seis amostras de borda de tumor renal foram utilizadas como controles. Para a avaliação de marcadores inflamatórios teciduais, foram analisados CD68+ (macrófagos) e C4d em biópsias renais. Além disso, um modelo humanizado de NIgA foi empregado para avaliar os efeitos do medicamento OST-122, um inibidor de JAK3/TYK2, na redução da proteinúria e da deposição mesangial de IgA. Os animais foram acompanhados por 30 dias, divididos em grupos: controle, veículo, antibiótico, OST-122 (50 mg/kg e 150 mg/kg). Resultados: Na coorte de pacientes, a mediana de idade foi de 33 anos (24,59-46 anos), com predominância do sexo feminino (55,6%), o que difere de outras séries descritas na literatura. Em relação à etnia, 20% dos pacientes se autodeclararam não brancos, 73% brancos e 6% asiáticos. Observou-se que 82,5% dos pacientes apresentavam proteinúria 1 g, enquanto 17,4% tinham proteinúria < 1 g. A hipercelularidade mesangial foi observada em 76,2% dos casos, e a esclerose glomerular em 79%. A hipercelularidade endocapilar foi encontrada em 38,1% dos pacientes, enquanto 31,7% apresentaram atrofia tubular e fibrose intersticial. A presença de crescentes foi registrada em 28,5% dos casos, sendo 23,8% classificados como C1 e 4,7% como C2. O tempo médio de acompanhamento foi de 8,55 anos (3,24-12,09 anos). Ao final do seguimento, a taxa de filtração glomerular estimada foi de 44,0 mL/min (13,0-86,5 mL/min), com 28,5% dos pacientes alcançando remissão. Em termos de sobrevida renal, 25,8% dos pacientes evoluíram para terapia renal substitutiva. Foi observada uma maior intensidade de depósitos de JAK3 nos tecidos renais de pacientes com NIgA em comparação aos controles. No modelo experimental humanizado de NIgA, o tratamento com OST-122 resultou em uma redução da proteinúria nos camundongos tratados com a dose mais alta (150 mg/kg), além de uma tendência à diminuição da deposição mesangial de IgA. Conclusão: Este estudo demonstrou a ativação da via JAK/STAT em pacientes com NIgA, tanto no compartimento glomerular quanto no túbulo-intersticial, quando comparados aos controles. A presença de macrófagos M0 (CD68+) no túbulointerstício se associou a parâmetros clínico-laboratoriais (taxa de filtração glomerular, proteinúria) e histológicos (classificação MEST: S1, T1/T2, C1/C2). A expressão de macrófagos M0 no túbulo-interstício foi correlacionada com a progressão da doença renal. Além disso, no modelo experimental humanizado de NIgA, o inibidor da via JAK/STAT mostrou potencial terapêutico para a NIgA. No entanto, mais estudos são necessários para avaliação