Assinatura metabólica da hipoglicemia hiperinsulinêmica causada por variantes patogênicas no gene do receptor de insulina

• Ano de defesa: 2025
• Autor(a) principal: Nascimento, Ramon Marcelino do
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Hipoglicemia; Hypoglycemia; INSR; Insulin resistance Type A; Resistência à insulina Tipo A
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-05032026-153407/

Introdução: Hipoglicemia hiperinsulinêmica é uma condição clínica rara associada com múltiplas etiologias (insulinomas, síndrome de hipoglicemia pancreatogênica não insulinoma (NPHI), hipoglicemia autoimune, hipoglicemia factícia), sendo a causada por variantes germinativas patogênicas (VAP) no gene do receptor de insulina INSR) a última a ser identificada. As variantes patogênicas inativadoras no gene INRS resultam em um amplo espectro de resistência à insulina (RI), dependendo da função residual do receptor, cuja principal expressão fenotípica é o diabetes ou a intolerância a glicose. Objetivo: Realizar o estudo molecular direcionado para a pesquisa de variantes alélicas patogênicas no gene do receptor de insulina (VAP-INSR) em pacientes de peso normal com suspeita clínica de hipoglicemia e sinais clássicos de RI. Identificar, pelo rastreamento molecular, familiares portadores da VAP-INSR previamente encontrada nos casos-índices. Descrever detalhadamente o fenótipo, perfil bioquímico/hormonal e a evolução clínica tanto dos casos-índices como de seus familiares portadores de VAP-INSR. Materiais e métodos: Foram avaliados pacientes com peso normal, com IMC < 25Kg/m², e suspeita clínica de hipoglicemia, com sinais clássicos de RI (acantose nigricans com ou sem SOP). Os pacientes foram incluídos somente após outras situações e condições clínicas associadas com hipoglicemia terem sido devidamente excluídas. Foi realizado exoma nos casos índices e sanger nos familiares, e dosagem de glicemia, insulina, peptídeo-C, razão insulina/peptideo-C, cetonemia, nos testes de refeição mista, teste de tolerância oral a glicose 75g, e teste do jejum prolongado. Resultado: As 5 amostras sequenciadas apresentaram uma cobertura 10x mínima de 95%. Foram encontradas 5 variantes do gene INSR, sendo 4 em heterozigose simples (c.3602G>A; c.3472C>T, c.3568T>C; c.3794+5G>C), uma em homozigose (c.3485C>T). Todas as variantes foram classificadas pelos critérios ACMG/AMP como patogênicas ou provavelmente patogênicas. Resultados dos testes de jejum da casuística foi comparado com grupo de pacientes com insulinoma com cetonemia e razão Ins/PepC maior no grupo VAPINSR. Conclusão: Em uma investigação de hipoglicemia hiperinsulinêmica, um padrão bioquímico paradoxal observado no teste de jejum prolongado de glicemia normal ou hipoglicemia concomitante com a presença de cetonemia, acentuada RI e triglicérides normais revela uma assinatura bioquímica de VAP-INSR. Consideramos que a identificação desse padrão tem o potencial de auxiliar os médicos a definirem os pacientes que deverão ser submetidos à análise do gene INSR.