Os efeitos regulatórios do receptor do PAF na pluripotência e desenvolvimento de células-tronco retinianas.

• Ano de defesa: 2025
• Autor(a) principal: Dalmaso, Bárbara
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Células-tronco; Desenvolvimento; Development; PAF; Reprogramação Celular; Reprogramming; Retina; Stem cells
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42134/tde-12082025-100939/

Segundo a Organização Mundial da Saúde, as doenças degenerativas da retina representam um grave problema de saúde pública global e estão entre as principais causas de perda visual em humanos. Atualmente, não há cura para essas doenças, e terapias baseadas em células progenitoras retinianas (Retinal Progenitor Cells, RPCs) têm se mostrado promissoras. Nesse contexto, RPCs quiescentes foram identificadas no Epitélio Ciliar (Ciliary Epithelium, CE) de mamíferos, um tecido localizado entre a margem retiniana e a íris. As RPCs derivadas do CE possuem vantagens clínicas significativas, incluindo semelhanças genéticas com as RPCs embrionárias. No entanto, fatores regulatórios ainda desconhecidos limitam seu potencial regenerativo e seu uso clínico, tornando essencial a compreensão dos mecanismos que controlam sua fisiologia. O Fator Ativador de Plaquetas (Platelet-Activating Factor, PAF) e seu receptor PAFR desempenham papéis-chave na proliferação, apoptose e diferenciação celular, incluindo a regulação das RPCs durante o desenvolvimento. Além disso, o PAFR está diretamente envolvido na neurogênese e sinaptogênese de células do Sistema Nervoso Central. Com base nisso, este estudo investigou os efeitos do PAFR em diferentes RPCs, buscando compreender seu impacto na manutenção e ativação do fenótipo progenitor durante a retinogênese, diferenciação e reprogramação celulares. Para isso, publicamos uma revisão abrangente sobre o papel do PAF e seu receptor nos tecidos oculares, especialmente na retina e no CE, além de sua participação em abordagens clínicas já estabelecidas. Em seguida, demonstramos em dois artigos os efeitos dessa via de sinalização na manutenção das RPCs durante o desenvolvimento retiniano, confirmando esses achados em modelos de células-tronco adultas derivadas do CE. Nossos resultados indicaram que o PAFR regula o equilíbrio entre características progenitoras e neurogênese das RPCs. O bloqueio do receptor estimula a proliferação e reprogramação celulares de RPCs adultas e do desenvolvimento, enquanto sua ativação favorece a plasticidade de diferenciação celular. Esses padrões foram validados por meio de análises in silico, in vitro e in vivo em diferentes modelos de RPCs de vertebrados, sugerindo que os efeitos essa via de sinalização é conservado entre espécies. Além disso, o eixo PAF/PAFR demonstrou ser essencial para a manutenção da identidade celular das RPCs. A ausência do receptor no modelo de camundongo knock-out (Ptafr-/-) resultou na redução da formação de neurônios retinianos, especialmente cones, e de sinapses funcionais na retina. Coletivamente, esses achados reforçam o papel do eixo PAF/PAFR como um regulador essencial da manutenção das RPCs e estabelecem uma base sólida para futuras investigações sobre essa via como um potencial alvo terapêutico para regeneração e reparo da retina.