Papel das proteínas DNA-PKcs, PAXX e LIG4 na gênese de lipossarcomas

• Ano de defesa: 2025
• Autor(a) principal: Pádua, Joel Del Bel
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: DNA repair; Junção não homóloga de extremidades; Lipoma; Liposarcoma; Lipossarcoma; Non-homologous end joining; Normal adipose tissue; Reparo do DNA; Tecido adiposo normal
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17143/tde-25112025-161434/

As proteínas DNA-PKcs, PAXX e LIG4 atuam na junção não homóloga de extremidades (NHEJ), o mecanismo de reparo de quebra dupla do DNA mais frequente. Alterações da sua expressão correlacionam-se com características clinicopatológicas ora favoráveis, ora desfavoráveis, em vários tipos de câncer, porém são pouco analisadas em sarcomas. Este estudo teve por objetivo avaliar o papel de DNA-PKcs, PAXX e LIG4 na gênese dos diversos tipos de lipossarcoma e descrever possíveis correlações morfológicas e prognósticas. Analisou-se a expressão nuclear de DNA-PKcs, PAXX e LIG4 em 91 lipossarcomas (46 bem diferenciados, 20 desdiferenciados, 19 mixoides e 6 pleomórficos), no tecido adiposo peritumoral de 72 desses casos, em 33 lipomas e em 10 amostras de tecido adiposo normal, por meio de estudo imuno-histoquímico em amostras parafinadas de pacientes operados entre 2006 e 2024, provenientes do Serviço de Patologia do HCFMRP-USP. A expressão de DNA-PKcs, PAXX e LIG4 foi similarmente alta no tecido adiposo normal, nos lipomas e, no caso da DNA-PKcs, também nos lipossarcomas mixoides. A expressão de DNA-PKcs mostrou redução nos lipossarcomas bem diferenciados em relação aos mixoides e aos lipomas (p<0,05), e nos desdiferenciados em relação ao próprio componente tumoral bem diferenciado e aos mixoides (p<0,05). Para PAXX e LIG4, a marcação foi baixa nos diversos tipos de lipossarcoma, em comparação com o tecido adiposo normal ou com os lipomas (p<0,05), havendo uma diminuição ainda mais expressiva nos lipossarcomas desdiferenciados, para níveis também inferiores aos dos mixoides e dos bem diferenciados (p<0,05). Houve aumento de LIG4 no componente de células redondas/ transicional dos lipossarcomas mixoides, em relação ao convencional (p<0,05). Em geral, os tecidos adiposos peritumorais mostraram baixa expressão de DNA-PKcs, PAXX e LIG4, em relação ao tecido adiposo normal ou aos lipomas (p<0,05) e, no caso de DNA-PKcs, também na comparação com os lipossarcomas bem diferenciados e mixoides pareados. Apenas as expressões de PAXX e LIG4 nos lipossarcomas desdiferenciados, especialmente baixas, foram inferiores às do respectivo tecido peritumoral (p<0,05). Os lipossarcomas pleomórficos de maior tamanho mostraram menor expressão de DNA-PKcs (p<0,05). Menor sobrevida livre de doença associou-se a baixa expressão de PAXX no lipossarcoma bem diferenciado, mas a alta expressão no mixoide (p<0,05). No lipossarcoma desdiferenciado, a alta expressão de LIG4 associou-se a resistência ao efeito do tratamento adjuvante sobre a sobrevida global ou livre de doença, em contraste com a baixa expressão (p>0,05 vs. p<0,05). O conjunto dos achados sugere que a baixa expressão de proteínas da NHEJ seja importante para a iniciação tumoral dos lipossarcomas em geral e, alterando-se para níveis diversos de deficiência, para a sua progressão.