Avaliação do efeito do butirato na diferenciação e migração de células dendríticas plasmocitoides na inflamação pulmonar induzida pelo vírus SARS-CoV-2 durante a COVID-19

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Pereira, Jéssica Assis
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Butirato; Butyrate; Célula dendrítica plasmocitoide; GPR109; Plasmacytoid dendritic cells; SARS-CoV-2
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17147/tde-20022025-095511/

O SARS-CoV-2, identificado em 2019, teve grande impacto global, mas o estudo contínuo da COVID-19 é essencial para enfrentar novas variantes e complicações. Casos graves da doença estão associados à redução e disfunção funcional das células dendríticas plasmocitoides (pDCs) e à diminuição de bactérias intestinais benéficas, como produtoras de butirato, um metabólito que pode influenciar a resposta imunológica na COVID-19. Sendo assim, o objetivo do trabalho foi investigar o papel do butirato na diferenciação e migração de células dendríticas plasmocitoides (pDCs) e sua implicação na inflamação pulmonar durante a infecção pelo vírus SARS-CoV-2 em dois modelos experimentais (resistência e suscetibilidade) e em humanos. No modelo de resistência (camundongos C57BL/6 WT infectados com 5×105 PFU/mL da variante gama), observamos uma doença leve, redução de pDCs na medula óssea, aumento de pDCs CCR2+ nos pulmões e elevada produção de IFN-α. Houve aumento de bactérias produtoras de butirato (Firmicutes, Cluster IV e Faecalibacterium prausnitzii) e níveis elevados de butirato fecal. Camundongos deficientes para GPR109a, receptor de butirato, tornaram-se mais suscetíveis à infecção, apresentando retenção de pDCs na medula óssea e menor migração para os pulmões. Além disso, análises in vitro demonstraram que o butirato aumentou a expressão do receptor CCR2 em pDCs isoladas de camundongos WT, mas não daqueles deficientes de GPR109a. Em pacientes humanos, encontramos um aumento em pDCs CCR2+ no BAL de pacientes com COVID-19 leve/moderada e níveis elevados de butirato no sangue. No modelo de suscetibilidade (camundongos hACE2 infectados com 2×104 PFU/mL), observamos doença grave, inflamação pulmonar intensa, alta mortalidade, retenção de pDCs na medula óssea e redução de IFN-α nos pulmões. A migração prejudicada das pDCs pareceu estar relacionada à redução da via CX3CL1/CX3CR1, já que CX3CL1 estava diminuído nos pulmões e pDCs CX3CR1+ estavam reduzidas tanto na medula óssea quanto nos pulmões. Apesar de não haver redução na abundância de bactérias produtoras de butirato, detectou-se diminuição significativa de butirato fecal, sugerindo que sua falta compromete a migração das pDCs via CX3CR1. Em resumo, a resistência à COVID-19 está associada à produção de butirato, que promove a migração de pDCs para os pulmões via GPR109a/CCR2, resultando em proteção antiviral. No modelo de susceptibilidade, a deficiência de butirato prejudica a migração das pDCs via CX3CL1/CX3CR1, aumentando a gravidade da doença pela baixa produção de IFN-α e inflamação exacerbada.