Investigação do potencial farmacológico do híbrido anti-inflamatório não esteroide doador de sulfeto de hidrogênio, ATB-352, no tratamento da dor aguda pós-operatória.

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Dallazen, Jorge Luiz
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Analgesia; Docagem molecular; Endocannabinoid system; Gastroproteção; Gastroprotection; Hydrogen sulfide; Molecular docking; Sistema endocanabinoide; Sulfeto de hidrogênio
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42136/tde-14122023-115509/

Estima-se que 80% dos pacientes submetidos à procedimentos cirúrgicos reportam dor pós-operatória. Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), como o cetoprofeno (CETO), apresentam eficácia analgésica na dor pós-operatória e reduzem o emprego de opioides, mas causam sérios efeitos adversos, incluindo lesões à mucosa gastrointestinal. AINEs acoplados a porções doadores de H2S, um novo transmissor endógeno, apresentam efeitos citoprotetores; entretanto, pouco se sabe sobre a eficácia dessas moléculas na dor pós-operatória e os mecanismos envolvidos. Os objetivos deste estudo foram: 1) avaliar a relevância do H2S endógeno no modelo experimental de dor pós-operatória (cirurgia de incisão plantar, CIP) em camundongos BALB/c machos; 2) avaliar comparativamente a eficácia analgésica, antioxidante e anti-inflamatória de doses equimolares do AINE referência (CETO), e do seu híbrido AINE doador de H2S (ATB-352) no modelo CIP; 3) averiguar a participação do sistema endocanabinoide nas ações analgésicas do CETO e ATB-352; 4) avaliar o dano gástrico e as alterações na atividade locomotora e exploratória dos animais frente ao CETO e ATB-352. A realização da CIP induziu alodinia mecânica e hiperalgesia térmica ao calor de forma prolongada (<font face = \"symbol\">&#8773 5 dias), efeitos estes associados com a menor geração de H2S e alteração na expressão proteica das enzimas envolvidas na sua síntese (cistationina <font face = \"symbol\">g-liase e cistationina <font face = \"symbol\">b-sintase) na pata operada. A inibição seletiva da CSE ou dual da CSE/CBS exacerbou, de forma tempo-dependente (7 10 dias), os parâmetros nociceptivos. O tratamento oral com ATB-352 (4,6, 15 e 46 mg/Kg) promoveu eficácia analgésica superior ao CETO (3, 10 e 30 mg/Kg) e, ambos, reduziram a liberação de interleucina-1<font face = \"symbol\">b e elevaram a atividade da superóxido dismutase. Entretanto, somente o ATB-352 reduziu a expressão da 3-nitrotirosina. O bloqueio farmacológico dos receptores canabinoides 1 (CB1) e 2 (CB2) não influenciou na analgesia promovida pelo CETO, mas o antagonismo CB1 reverteu o efeito antialodínico e anti-hiperalgésico ao calor promovido pelo ATB-352, e o antagonismo CB2 reverteu apenas o efeito antialodínico. Enquanto o tratamento com o ATB-352 não induziu lesões gástricas e aumentou os níveis de muco gástrico, o qual foi revertido pelo antagonista CB1, dose equimolar do CETO promoveu dano gástrico, sendo potencializado pelo antagonismo CB1. CETO e ATB-352 não alteraram o comportamento exploratório/locomoção espontânea dos animais. Concluise que o tratamento com o ATB-352 promove eficácia analgésica superior ao CETO, bem como ação antioxidante e segurança gástrica, via mecanismo dependente do aumento nas concentrações centrais e periféricas do endocanabinoide anandamida, resultante da inibição irreversível da sua enzima de degradação, amida hidrolase de ácidos graxos (FAAH), conforme avaliado por ensaios de ELISA e docagem molecular, respectivamente.