Perfil de expressão de microRNAs e polimorfismos de genes que codificam moléculas reguladoras da resposta imune em pacientes submetidos ao alotransplante renal

• Ano de defesa: 2014
• Autor(a) principal: Alves, Daiani Cristina Cilião
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Alotransplante renal; microRNA; Moléculas regulatórias; Não informado.; Polimorfismo
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17147/tde-08052025-135132/

O transplante é o tratamento de escolha para pacientes com doença renal em estágio final. A indução de tolerância é o principal objetivo no transplante de órgãos e o sucesso para a aceitação do transplante alogênico é dependente da interação de diversos mecanismos imunológicos e genéticos. Os microRNAs (miRNAs) apresentam diversidade de funções, destacando a modulação da expressão de diversas genes envolvidos na rejeição de aloenxertos. Diversos genes estão potencialmente envolvidos nos mecanismos de tolerância, entre eles o PD-1 e o CTLA-4. O CTLA-4 atua como inibidor da ativação da célula T e o PD-1 tem também função inibidora sobre as células T e B, sendo importantes na tolerância periférica. Este estudo investigou os perfis de miRNAs e os polimorfismos de genes que codificam moléculas envolvidas no processo de modulação da resposta imune, PD-1 e CTLA-4, correlacionando-os com os mecanismos de rejeição. Para isso, foram estudados os perfis de miRNAs de 14 pacientes (7 com e 7 sem rejeição), utilizando sequenciamento de nova geração e, ainda, 168 pacientes (65 com e 103 sem rejeição) para os estudos de polimorfismos, utilizando sondas TaqMan e PGR em tempo real dos genes PD-1 e CTLA-4. Quanto ao perfil de miRNAs, encontramos 445 miRNAs expressos em células do sangue periférico de pacientes transplantados renais. Desses, nove estavam diferencialmente expressos entre os pacientes com rejeição aguda celular em relação aos pacientes sem episódios de rejeição e, ainda, dez novos miRNAs, não diferencialmente expressos. Foram identificados os mRNAs alvos desses miRNAs diferencialmente expressos e também identificadas vias de processos biológicos envolvidos na resposta imunológica com a participação dos mRNA alvos em comum aos miRNAs diferencialmente expressos. Nos polimorfismos de PD-1, o genótipo PD-1.3CC foi associado com falha renal e genótipo PD-1.9AA foi associado com susceptibilidade ao passo que o genótipo PD-1.9GG com proteção contra a rejeição aguda humoral. Os genótipos CTLA-4 - 1722TT e CTLA-4 -318CC foram fatores de risco e os genótipos CTLA-4 -1722CTe CTLA-4 -318CT foram fatores de proteção contra rejeição aguda celular. O genótipo CTLA-4 +49AA, apesar de não ser estatisticamente significante, foi o mais frequente nos pacientes com rejeição em relação aos sem rejeição e aos indivíduos saudáveis. Ainda, os haplótipos PD-1 H1 - PD-1.3C/PD-1.9A e H2 - PD-1.3C/PD-1.9G foram fator de risco para falha renal. Os haplótipos CTLA-4 H2-CTLA-4 -1722C/-318C/+49G e H4-CTLA-4 -1722T/-318C/+49A foram fatores de risco e os haplótipos CTLA-4 H5-CTLA-5 -1722T/-318C/+49G e H6-CTLA-4 -1722T/-318T/+49A foram fatores de proteção para rejeição aguda. Este estudo apontou diversos transcritos reguladores (miRNAs) e diversos sítios de variabilidade de genes reguladores da resposta imune que podem ter influência no desfecho do alotransplante renal, merecendo estudos posteriores.