Determinação da Base Molecular da Síndrome Ablefaria Macrostomia

• Ano de defesa: 2015
• Autor(a) principal: Silva, Eduarda Morgana da
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Ablepharon Macrostomia Syndrome; Doença rara; Exoma; Exome; Next generation sequencing; Nova geração de sequenciamento; Rare disease; Síndrome Ablefaria Macrostomia; TWIST2
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-28072015-112237/

A Síndrome Ablefaria Macrostomia (SAM) é uma condição rara, onde os pacientes apresentam características clínicas marcantes como o encurtamento ou ausência das pálpebras superiores e inferiores, ausência de sobrancelhas e cílios, macrostomia por defeitos na fusão dos lábios, entre outros. O padrão de herança da síndrome não está elucidado, tendo a herança autossômica dominante com expressividade variável sido sugerida. SAM possui sobreposição fenotípica com a Síndrome de Barber-Say e com a Síndrome de Fraser, porém nenhum gene já descrito apresentou mutação nos pacientes portadores da SAM. A abordagem genômica no estudo de doenças raras tem sido amplamente utilizada, devido principalmente ao surgimento da Nova Geração de Sequenciamento, que possui alto poder de descriminar as seqüencias nucleotídicas com grande cobertura, em um curto período de tempo. No presente estudo o sequenciamento completo do exoma foi realizado, com cinco indivíduos de uma mesma família, três membros afetados e dois não, e permitiu a análise das regiões codificantes nestes indivíduos. A base molecular da Síndrome Ablefaria Macrostomia é aqui sugerida como autossômica dominante, e decorrente da mutação nova não sinônima c.223G>A (p.E75K) no gene TWIST2. Essa mutação patogênica ocasiona a troca de um aminoácido pequeno de carga negativa, o ácido glutâmico, para um aminoácido de cadeia maior carregado positivamente, a lisina. A modelagem in silico da proteína Twist2 mostrou que a estrutura geral tridimensional da proteína não foi alterada, mas a troca do aminoácido ocorre na posição 75 dentro do domínio básico HLH, e pode impedir a formação de dímeros, ou a própria ligação ao DNA. Sugere-se ainda que a heterogeneidade de fenótipos associados a mutações no gene TWIST2, pode ser atribuída às interações que essa proteína é capaz de formar, e a ampla ação regulatória que ela desempenha em diversos genes do desenvolvimento.