Tolerância operacional no transplante renal humano: repertório de linfócitos B e de alo e autoanticorpos

• Ano de defesa: 2011
• Autor(a) principal: Silva, Hernandez Moura
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Alloantibodies; Allograft rejection; Aloanticorpos; Autoantibodies; Autoanticorpos; B-lymphocytes; Immunologic tolerance; Kidney transplantation; Linfócitos B; Rejeição de enxerto; Signal transduction; Tolerância imunológica; Transdução de sinal; Transplante de rim
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5146/tde-24052011-144153/

A indução de tolerância imunológica ao aloenxerto, no contexto clínico, permanece um grande desafio para pesquisa científica de tradução. A retirada da imunossupressão em indivíduos transplantados leva à rejeição do enxerto, na grande maioria dos casos. Entretanto, um grupo muito raro de indivíduos transplantados, chamados de tolerantes operacionais (TO), consegue manter a função estável do enxerto após a retirada dos imunossupressores. O estudo desses indivíduos pode contribuir para melhor compreensão dos mecanismos envolvidos na tolerância ao enxerto em humanos, assim como, para a determinação de biomarcadores desse estado de homeostase. Nosso objetivo foi determinar se o estado de tolerância operacional no transplante renal induz um perfil diferencial do componente humoral da resposta imune. Para tal, analisamos o perfil de reatividade de autoanticorpos dirigidos a peptídeos da proteína de choque térmico 60 (HSP60), de alo e autoanticorpos dirigidos às moléculas HLA, o repertório do receptor de células B (BCR) e o perfil funcional de células B supressoras CD19+CD24hiCD38hi (Bregs), comparativamente, nos indivíduos com: TO (n=5), Rejeição Crônica (RC, n=13), função estável do enxerto usando doses habituais de imunossupressores (Est, n=19) e nos indivíduos saudáveis (Sau, n=11). Não observamos um perfil diferencial claro de alo/autorreatividade de anticorpos dirigidos aos peptídeos da HSP60, nem às moléculas HLA, que diferenciasse os grupos do estudo. O estado de tolerância operacional apresentou uma diversidade do repertório do receptor de células B similar à observada em Sau e Est, enquanto o grupo RC teve uma menor diversidade desse repertório. Além disso, o grupo TO apresentou uma expansão de clones linfócitos B com expressão de 2 tamanhos distintos de CDR3 (de 16aa, família VH3 isotipo IgM, e de 5aa, família VH1 isotipo IgG), diferenciando-os dos grupos Sau, RC e Est (p<0,01 e p<0,05; e p<0,01, respectivamente para VH3M e VH1G). Os números de células B com fenótipo imunorregulador CD19+CD24hiCD38hi (Bregs) circulantes, no grupo TO e Sau, foram similares, enquanto o grupo RC apresentou menores números (p<0,05). Funcionalmente, após estímulo via CD40, o grupo TO teve capacidade de gerar células Breg ativadas para STAT3 semelhante ao grupo Sau, enquanto na rejeição crônica esta capacidade foi menor (p<0,05). Concluímos que o estado de tolerância operacional envolve, principalmente, a manutenção do perfil do componente imune humoral, similar ao apresentado por indivíduos saudáveis, em contraste com o estado de rejeição crônica. Além disso, o estado de tolerância foi o único que apresentou expansões expressivas de determinados tamanhos de CDR3, se destacando de todos os grupos. A expansão diferencial desses clones de células B pode ter uma relevância funcional no estado de tolerância operacional, além de potencial valor para o diagnóstico desse estado. Esses dados, em conjunto, nos indicam que a preservação do componente humoral da resposta imune desempenha um papel importante neste estado de homeostase no transplante humano