A farmacogenômica como preditor de resposta ao tacrolimo em pacientes transplantados de fígado

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Naldi, Graziella D\'Agostino Ribeiro
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Cytochrome P-450 CYP3A Inducers; Farmacocinética; Graft rejection; Indutores do citocromo P-450 CYP3A; Infecções; Infection; Liver transplantation; Pharmacokinetics; Polimorfismo genético; Polymorphism genetic; Rejeição do enxerto; Tacrolimo; Tacrolimus; Transplante de fígado
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5168/tde-05042024-170028/

Introdução: A principal droga imunossupressora utilizada no transplante de fígado desde 1998 na Europa e nos Estados Unidos é o tacrolimo. Contudo, por possuir um índice terapêutico estreito e alta variabilidade inter e intraindividual, o monitoramento sérico do tacrolimo deve ser frequente. O estudo da farmacogenética ocorre mediante identificação de genes relacionados à codificação de proteínas envolvidas na farmacocinética, na farmacodinâmica e/ou em proteínas transmembranas. A identificação de biomarcadores farmacogenéticos que influenciam a exposição e a resposta do tacrolimo tem o potencial de permitir a individualização da dose e de auxiliar no alcance das concentrações sanguíneas-alvo nos primeiros dias após o transplante. Objetivo: O objetivo principal do presente estudo foi avaliar a associação entre polimorfismos de nucleotídeo único dos genes CYP3A4, CYP3A5, POR e ABCB1 e a rejeição celular aguda em pacientes transplantados de fígado durante os primeiros 90 dias pós-operatório. Métodos e Pacientes: Trata-se de estudo de coorte e prospectivo. Os principais critérios de inclusão foram pacientes que receberam transplante ortotópico de fígado e doadores de outubro de 2019 a maio de 2021. Foram excluídos pacientes com retransplante e transplante duplo (rim-fígado). Foram utilizados prontuários eletrônicos para obter dados clínicos nos dias 0, 7, 14, 30 e 90. Para análise dos polimorfismos genéticos foram estudados os CYP3A4 (rs2740574, rs2242480, rs35599367), CYP3A5 (rs2740574, rs2242480, rs35599367), POR (rs1057868) e ABCB1 (rs1128503, rs2229109, rs9282564) e utilizaram-se o QIAmp® DNA Blood Mini Kit (Qiagen, Valencia, CA) para extração de DNA e a técnica de Microarray com o produto Infinium Global Screening Array-24 v3.0 BeadChip (Illumina Way, San Diego, CA). Resultados: A principal causa de transplante foi hepatite C. O esquema imunossupressor predominante foi associação tripla (tacrolimo, corticoide e micofenolato de sódio ou mofetila). A principal causa de complicação pós-transplante foi lesão renal (61,9), seguida de infecção (59,8%). Não houve diferença significativa nas frequências alélicas dos polimorfismos entre doadores e receptores. O alelo T variante do SNP rs1057868 (POR) está associado com infecção (tanto na análise isolada dos doadores ou receptores quanto na análise combinada dos dados dos doadores e receptores). Os pacientes portadores do alelo T para o SNP rs776746 (CYP3A5) e alelo T para o rs1057868 (POR) estão relacionados com o desenvolvimento de rejeição celular no pós-transplante. Para os demais SNPs (receptor e/ou doador) não houve associação. Conclusão: O polimorfismo rs776746 (CYP3A5) e o rs1057868 (POR) estão relacionados com o aparecimento de rejeição e infecção no pós-transplante hepático