Novos genes candidatos para o atraso constitucional de crescimento e puberdade identificados por sequenciamento completo do exoma

• Ano de defesa: 2025
• Autor(a) principal: Rezende, Raíssa Carneiro
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Atraso constitucional de crescimento e puberdade; Constitutional delay of growth and puberty; Delayed puberty; Estudos de associação genética; Exome sequencing; Genetic association studies; Puberdade tardia; Sequenciamento do exoma
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-15092025-162338/

O atraso constitucional de crescimento e puberdade (ACCP) é a causa mais frequente de atraso puberal em adolescentes. É frequentemente associado à herança familiar, embora seu padrão de transmissão genética ainda não esteja totalmente elucidado. O ACCP caracteriza-se pelo início tardio do desenvolvimento puberal, após os 13 anos em meninas e 14 anos em meninos, mas obrigatoriamente antes dos 18 anos, podendo impactar a altura final e a qualidade de vida dos pacientes. Apesar dos avanços na genética, muitos casos permanecem sem diagnóstico molecular definido, reforçando a necessidade de investigar novos genes e mecanismos relacionados ao fenótipo. Este estudo teve como objetivo identificar novos genes candidatos ao ACCP por meio do sequenciamento completo do exoma. Foram incluídos 71 pacientes com diagnóstico de ACCP, acompanhados em um hospital universitário. As amostras de DNA foram extraídas e submetidas ao sequenciamento completo do exoma. Variantes genéticas de interesse foram priorizadas com base em critérios como impacto funcional, frequência populacional (MAF < 0,1%) e predições in silico. Genes candidatos foram selecionados pela presença de variantes de perda de função e missense deletérias em modelos in silico. Além disso, buscou-se fortalecer as associações genéticas identificadas por meio de testes de associação como o Burden test, que avaliou a relação entre variantes raras e o fenótipo de ACCP em comparação a controles populacionais. Adicionalmente, investigamos a relação entre genes candidatos e o atraso puberal, utilizando dados do UK Biobank para avaliar associações com fenótipos relacionados. Também foram analisadas vias biológicas compartilhadas entre os genes candidatos. Foram identificadas 14 variantes de perda de função em genes candidatos para o ACCP e sete variantes missense deletérias. Os genes candidatos INHBB e PRDM2 demonstraram associação estatisticamente significativa com o fenótipo em análises de Burden test. Dados do UK Biobank confirmaram a relação do gene INHBB com a idade da menarca, indicando um aumento médio de 1,8 anos. A análise das vias biológicas revelou mecanismos compartilhados entre os genes candidatos, relacionados à regulação hormonal e ao desenvolvimento gonadal, reforçando sua plausibilidade biológica. Adicionalmente, foram detectadas sete variantes em genes previamente relacionados ao atraso puberal, sendo as variantes nos genes MC3R e TP63 provavelmente patogênicas, além de seis variantes patogênicas em genes associados a condições que cursam com baixa estatura. Em conclusão, o estudo identificou novos genes candidatos para o ACCP e confirmou a relevância de genes previamente associados ao desenvolvimento puberal. Esses achados contribuem para o entendimento das bases genéticas do ACCP, com possíveis implicações no diagnóstico molecular e no manejo clínico de pacientes com puberdade atrasada