Avaliação do efeito do inibidor da fosfodiesterase 4 na perda de peso e na homeostase energética em camundongos com obesidade induzida por dieta hiperlipídica

• Ano de defesa: 2025
• Autor(a) principal: Andrade, Maria Amélia Aquino Montenegro de
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: BAT; Blood glucose; Energy homeostasis; Glicemia; Homeostase energética; Inibidores PDE4; Leptin; Leptina; Obesidade; Obesity; PDE4; PDE4 inhibitors; TAM
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17138/tde-02032026-150347/

INTRODUÇÃO: A obesidade é um problema de saúde mundial com incidência crescente de comorbidades, como o diabetes tipo 2. A resistência à leptina (Lep) surge da inflamação relacionada à obesidade, aumentando o apetite. A expressão da enzima fosfodiesterase 4 (PDE4) está aumentada em condições inflamatórias. Rolipram (Rol) atua inibindo a PDE4 reduzindo a adiposidade e a inflamação periférica. No entanto, os efeitos do Rol na sensibilidade a Lep e na homeostase energética ainda são desconhecidos. OBJETIVO: Avaliar o efeito da inibição da PDE4 na homeostase energética e na resistência à Lep em camundongos com obesidade induzida por dieta hiperlipídica (DHL). METODOLOGIA: Camundongos C57BL6 machos com quatro semanas de idade foram alimentados com DHL (60%, Research Diets) ou dieta controle (DC) por 10 semanas. Na 8ª semana, receberam injeções subcutâneas diárias de Rol (2mg/kg) ou veículo (V) e a ingestão alimentar e o peso corporal foram medidos diariamente. O gasto energético (GE) foi medido no 8º dia de tratamento por meio de gaiola metabólica (Oxymax). Após o tratamento, camundongos em jejum por 12h foram submetidos ao teste de tolerância à glicose (GTT (2g/kg, ip). No último dia de tratamento, 90 minutos após a injeção de Rol ou V, Lep (5mg/kg em 100ul, ip) ou veículo (solução salina) foi injetado, e o peso e a ingestão alimentar foram medidos 14 e 24 horas depois. Além disso, após o tratamento, a composição corporal (RMN), a termogênese do tecido adiposo marrom (TAM) (FLIR) e a dosagem de catecolaminas no TAM e no tecido adiposo branco inguinal (TAB) foram avaliadas. RESULTADOS: Foram analisados 6-12 camundongos em cada grupo (controle + V, CV; controle + Rol, CR; DHL + V, HV; DHL + Rol, HR). Houve diferença significativa no peso corporal entre HR e HV: peso absoluto (HR 35+-4,18g; HV 38,8+-3,88g; p 0,038) e variação de peso (HR -2,26+-0,99g; HV -0,19+-1,25g; p 0,002), mas sem diferença entre CR e CV (27,98 +- 2,25g; 26,8 +- 2,22g). Rol reduziu efetivamente a ingestão apenas no grupo alimento com DHL (HR 24,25+-2,06g; HV 28,31 +- 2,81g; p 0,0428). No grupo DHL, comparado ao V, Rol aumentou o VO2 (p 0,04) e o gasto energético (p 0,049), bem como a produção de calor (p 0,03). Não houve diferença no VCO2 nem na atividade motora. A sensibilidade Lep foi avaliada nos grupos DHL. Como esperado, não houve efeito da leptina no peso corporal e na ingestão alimentar no grupo tratado com veículo. Vale salientar que o rolipram foi capaz de reverter a resistência à leptina, observando-se redução da ingestão alimentar 14h e 24h após a injeção de Lep, em comparação ao veículo (14h p 0,043; 24h p 0,021) e variação do peso corporal (14h p 0,032; 24h p 0,041). A massa gorda foi menor no grupo HR em relação ao HV (p 0,0043), sem diferença na massa magra. O Rol aumentou a expressão de catecolaminas no TAM (p 0,026) e no TAB inguinal (p 0,041) apenas no grupo DHL. O Rol não teve efeito significativo sobre GJ/GTT no grupo DHL. Também, não foi observada diferença na temperatura do TAM entre os grupos. CONCLUSÃO O rolipram, um inibidor da PDE4, reduz efetivamente o peso corporal dos animais com obesidade induzida pela dieta, melhorando a sensibilidade à leptina, consequentemente, diminuindo a ingestão de alimentos e aumentando o gasto energético basal . A PDE4 surge como um alvo potencial para o tratamento da obesidade.