Busca de vias fisiopatológicas alternativas da hipóxia através de modelo de doenças agudas relacionadas à alta altitude

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Schlaad, Juliana Renofio Martins
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Altitude sickness; Brain edema; Doença de altitude; Edema encefálico; Edema pulmonar; Exoma; Exome; Genética humana; Hipóxia; Human genetics; Hypoxia; Pulmonary edema
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5165/tde-01072025-152009/

INTRODUÇÃO: os mecanismos moleculares da hipóxia não são completamente elucidados. A hipóxia hipobárica serve como modelo para buscar mecanismos alternativos. A resposta adaptativa de pessoas saudáveis à exposição a hipóxia hipobárica varia desde assintomática até o desenvolvimento de doenças graves com evolução potencialmente fatal, como edema pulmonar de alta altitude (EPAA) ou edema cerebral de alta altitude (ECAA). É possível que existam diferenças exômicas atribuíveis ao diferencial adaptativo à hipóxia que podem potencialmente ser novos mecanismos moleculares da hipóxia. OBJETIVOS: identificar variantes genéticas que possam ser associadas ao desenvolvimento EPAA ou ECAA. MÉTODOS: vinte e três indivíduos que vivem em baixas altitudes e desenvolveram EPAA e/ou ECAA ao viajar para altitudes muito elevadas ou extremas foram pareados com 23 controles. Fizemos o sequenciamento exômico de casos e controles e posterior análise por bioinformática de alterações para identificar variantes que possam ser atribuídas ao desenvolvimento de EPAA ou ECAA. Para cada variante, foram calculados odds ratios, intervalos de confiança, p-valores e diferenças de frequência entre casos e controles. RESULTADOS: identificamos 44 variantes estatisticamente significantes nos casos de EPAA e 37 variantes nos de ECAA, e selecionamos as variantes de maior interesse. Classificamos as 9 variantes de maior interesse de acordo com diretrizes da American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology, presença de mudança de sítios de splicing, presença de microRNAs e alterações estruturais nos transcritos em sequências referência e controle, e classificamos estas variantes de acordo com seu potencial patogênico. São elas: MAML3 c.1506delG, CIB3 isoforma 1 c.841+267T>G, USP34 c.4833-131_4833- 126delTCACTC, AFG3L2P1 n.43251748_43251749delAT, IFT88 c.180+100delA, IFT88 c.1327-29delG CPNE7 isoforma X2 c.*128C>G, EEA1 c.117+7983_117+7985delTTA e MFN2 isoforma X1 c.600-199_600-195delAAACA. Os genes MAML3 e MFN2 foram anteriormente associados a doenças relacionadas a altitude em outras publicações científicas, mas não a EPAA ou ECAA. CONCLUSÕES: identificamos, neste estudo, variantes potencialmente patogênicas nunca antes associadas a EPAA ou ECAA, que podem auxiliar na maior compreensão dos mecanismos de adaptação ao ambiente de hipóxia hipobárica. Estes achados podem ser úteis, ainda, na expansão do conhecimento sobre outras doenças em que a hipóxia é parte da fisiopatologia, como câncer, sepse e doença aterosclerótica