Triptolide como potencial droga para terapia combinada em tumores adrenocorticais pediátricos

• Ano de defesa: 2025
• Autor(a) principal: Ramos, Milena da Silva
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Adrenocortical tumor; Cisplatin; Cisplatina; Combination therapy; Terapia combinada; Triptolide; Tumor adrenocortical
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-10092025-104833/

Tumores adrenocorticais (TACs) são raros em crianças, mas ocorrem aproximadamente de 10-15 vezes mais frequentemente nas regiões sul e sudeste do Brasil. A taxa de sobrevida é baixa para pacientes com tumores em estágio avançado, e novas opções de tratamento tornam-se cruciais. Este estudo teve como objetivo avaliar o potencial terapêutico da combinação de Triptolide (um inibidor da via NF-kB) e Cisplatina para o tratamento de tumores adrenocorticais usando um modelo de linhagem celular e avaliar a associação da expressão gênica de potenciais alvos da Triptolide e eventos desfavoráveis (morte ou recorrência) em coortes de TAC in sílico. Para ensaios in vitro, a linhagem celular NCI-H295R foi tratada com Triptolide, Cisplatina e suas combinações, e avaliada após 48 horas. Proliferação, migração, formação de colônias, ciclo celular e dano ao DNA (ensaio cometa) foram analisados. Para análises in sílico, avaliamos a coorte pediátrica GSE76019 e o banco de dados de adultos do TCGA. O ensaio de viabilidade estabeleceu um IC50 de 75nM para Triptolida e 35µM para Cisplatina. A combinação de 1,25µM de Cisplatina + IC25 (40nM) de Triptolide exibiu o mesmo efeito, demonstrando sinergia. A terapia combinada reduziu significativamente a proliferação, a migração e a formação de colônias, causou parada do ciclo celular G2 e aumentou o dano ao DNA. A combinação também reduziu significativamente a expressão do gene de resistência a medicamentos ABCC1 e aumentou a expressão de CDKN1A. As análises in sílico mostraram uma associação entre eventos desfavoráveis em crianças e genes relacionados à via NF-kB - RELA, BCL2, GSK3B e MCL1 - em pacientes pediátricos. Em adultos, eventos desfavoráveis foram associados a maiores expressões de RELA, RELB, GSK3B e MCL1. Esses achados sugerem um potencial efeito terapêutico dessa combinação no TAC ao inibir os mecanismos de resistência à quimioterapia, o ciclo celular e o reparo do DNA.