Síntese de derivados do ácido quínico como potenciais inibidores de trans-sialidase de T. cruzi e avaliação de atividade tripanocida

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Amâncio, Dayan Setton
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Ácido quínico; Análagos de ácido siálico; Chagas disease; Click chemistry; Doença de Chagas; Quinic acid; Sialic acid analogues; Trans-sialidase
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60138/tde-25082023-083934/

trans-sialidase de Trypanosoma cruzi (TcTS) é uma glicosiltransferase que desempenha papel fundamental na patogênese da doença de Chagas - uma infecção parasitária que afeta muitas pessoas na América do Sul e Central e cerca de 6 a 7 milhões de pessoas em todo o mundo. Apesar dos esforços de órgãos internacionais para o desenvolvimento de uma estratégia inovadora contra esta doença, nenhum novo fármaco atendeu os requisitos para uso clínico. Este estudo envolve a síntese de inibidores de TcTS mais potentes, que mimetizam parcialmente ácido siálico, substrato doador natural de TcTS. A síntese foi iniciada a partir do precursor ácido quínico (AQ), um produto natural que preserva características estruturais de ácido siálico, como grupos hidroxila e um ácido carboxílico, ligado ao anel ciclohexanol. Os novos derivados de AQ foram sintetizados contendo uma cadeia lateral triazólica. Com base em estudos in sílico, o tamanho e as propriedades eletrônicas dessas cadeias laterais foram otimizados para interação com TcTs. Primeiramente, foram sintetizados os precursores azido 12 e 18. Os quatorze novos derivados triazólicos foram obtidos a partir da reação de cicloadição azida-alcino 1,3-dipolar (CuAAC) catalisada por Cu(I) utilizando uma biblioteca de alcinos para obtenção dos derivados benzílicos (22, 23), para-metoxilados (24, 25), para-nitro (26, 27), alcool (28, 29), piridina (30, 31), tolueno (32, 33) e O-benzilados (34, 35). Também foi sintetizado um novo alcino que atuou como linker especifico (36) na obtenção de dois derivados dimerizados (37, 38). A última etapa para todos os derivados foi a reação de desesterificação para otenção dos correspondentes ácidos carboxílicos, sendo possível obter os derivados de benzila (39), metoxila (40, 41), nitro (42), álcool (43), e tolueno (44). Os derivados triazólicos benzílicos 23 e 39 foram submetidos aos ensaios enzimáticos com a enzima TcTS, e apresentaram inibição em concentração 1mM de aproximadamente 60%, o que confirmou que estes compostos e seus respectivos análogos podem atuar como potenciais inibidores de TcTS.